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蛋白质折叠缺陷是
许多人类遗传疾病的分子基础
蛋白质错误折叠是所有细胞中的一个重大问题。尽管有许多过程有助于蛋白质折叠，但合成的所有多肽中的四分之一或更多可能会因为它们不能正确折叠而被破坏。在某些情况下，错误折叠会导致或促成严重疾病的发展。
许多疾病，包括2型糖尿病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症和帕金森病，都与错误折叠机制有关：通常从细胞分泌的可溶性蛋白以错误折叠状态分泌，并转化为不溶性细胞外淀粉样纤维。这些疾病统称为淀粉样变性。纤维高度有序且无支链，直径为7-10nm，具有高度的β-折叠结构。β段的取向垂直于纤维的轴线。在一些淀粉样蛋白纤维中，整体结构包括两层β折叠，如图4-29中淀粉样蛋白-β肽所示。
许多蛋白质可以采用淀粉样原纤维结构作为其正常折叠构象的替代，并且这些蛋白质中的大多数在β折叠或α螺旋的核心区域中具有一定浓度的芳香族氨基酸残基。蛋白质以不完全折叠的构象分泌。在蛋白质的其余部分正确折叠之前，核心（或其某些部分）折叠成β折叠，并且两个或多个不完全折叠的蛋白质分子的β折叠结合起来开始形成淀粉样原纤维。原纤维在细胞外空间中生长。然后蛋白质的其他部分以不同的方式折叠，保留在生长原纤维中 β 折叠层核心的外侧。芳香族残基对稳定结构的作用如图4-29c所示。由于大多数蛋白质分子正常折叠，淀粉样变性症状的发作通常非常缓慢。如果一个人遗传了突变，例如在有利于淀粉样原纤维形成的位置被芳香族残基取代，则疾病症状可能会在较早的年龄出现。
引起神经退行性变的淀粉样蛋白沉积疾病，特别是在老年人中，是一类特殊的局部淀粉样变性。阿尔茨海默病与神经元的细胞外淀粉样蛋白沉积有关，涉及淀粉样蛋白-β肽（图4-29b），该肽源自大多数人体组织中发现的较大跨膜蛋白（淀粉样蛋白-β前体蛋白）。当它是较大蛋白质的一部分时，肽由两个跨越膜的α螺旋片段组成。当外部和内部结构域被特定蛋白酶裂解时，相对不稳定的淀粉样β肽离开膜并失去其α螺旋结构。然后它可以采取两层延伸的平行β折叠的形式，可以缓慢地组装成淀粉样原纤维（图4-29c）。这些淀粉样蛋白纤维的沉积似乎是阿尔茨海默病的主要原因，但第二种类型的淀粉样蛋白聚集，涉及一种名为tau的蛋白质，也发生在阿尔茨海默病患者的细胞内（神经元中）。tau蛋白的遗传性突变不会导致阿尔茨海默病，但会导致额颞叶痴呆和帕金森病，这些疾病同样具有破坏性。
其他几种神经退行性疾病涉及错误折叠蛋白质的细胞内聚集。在帕金森病中，α-突触核蛋白的错误折叠形式聚集成称为路易体的球形丝状团块。亨廷顿舞蹈症涉及亨廷顿蛋白，它具有长的聚谷氨酰胺重复序列。在某些个体中，聚谷氨酰胺重复序列比正常情况更长，并且会发生更微妙的细胞内聚集。值得注意的是，当与帕金森病和亨廷顿舞蹈症相关的突变人类蛋白在果蝇中表达时，果蝇会表现出神经退行性变，表现为眼睛退化、震颤和过早死亡。如果Hsp70伴侣蛋白的表达也增加，所有这些症状都会得到高度抑制。
蛋白质错误折叠不一定会导致淀粉样蛋白的形成，从而导致严重的疾病。例如，囊性纤维化是由一种名为囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）的膜结合蛋白缺陷引起的，该蛋白充当氯离子的通道。最常见的引起囊性纤维化的突变是CFTR中508位Phe残基的缺失，这会导致蛋白质折叠不当。这种蛋白质的大部分随后被降解，其正常功能丧失。已经开发出可以纠正某些CFTR错误折叠事件的药物。这种药物被称为“纠正剂”或“药理学伴侣”。许多与疾病相关的胶原蛋白突变也会导致折叠缺陷。在朊病毒疾病中可以看到一种特别显著的蛋白质错误折叠类型。
蛋白质变性和折叠
SUMMARY 4.4 Protein Denaturationand Folding
> 在特定条件下维持活性细胞蛋白质的稳定状态——称为蛋白质稳态——涉及一系列复杂的途径和过程，包括折叠、再折叠和降解多肽链。
> 大多数蛋白质的三维结构和功能都可以通过变性来破坏，这表明了结构和功能之间的关系。热量、极端pH值、有机溶剂、溶质和洗涤剂都可以用来使蛋白质变性。
> 一些变性蛋白质可以自发复性形成具有生物活性的蛋白质，表明三级结构是由氨基酸序列决定的。
> 蛋白质折叠发生得太快，不可能是一个完全随机的过程。相反，蛋白质折叠通常是有层次的。最初，可能形成二级结构区域，然后折叠成基序和结构域。大量的折叠中间体迅速形成单一的天然构象。
> 对于许多蛋白质来说，Hsp70伴侣蛋白和伴侣蛋白促进了折叠。折叠过程中，二硫键的形成和前肽键的顺反异构化也可以由特定的酶催化。
> 蛋白质错误折叠是许多人类疾病的分子基础，包括囊性纤维化和淀粉样变性，如阿尔茨海默病。
Principles of Biochemistry
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