蛋白质结构影响配体的结合方式
配体与蛋白质的结合很少像上述表达式所暗示的那样简单。这种相互作用受蛋白质结构的影响很大，而且往往伴随着构象的改变。例如，当血红素是肌红蛋白的组成部分时，血红素与各种配体结合的特异性就会发生变化。对于游离血红素分子，一氧化碳的结合力比O2强2万倍以上（即一氧化碳与游离血红素结合的Kd或P50比O2低2万倍以上），但当血红素与肌红蛋白结合时，一氧化碳的结合力只比O2强40倍左右。对于游离血红素来说，CO的紧密结合反映了CO和O2与Fe2 相互作用的轨道结构不同。这些相同的轨道结构导致CO和O2与血红素结合时具有不同的结合几何形状（图 5-5a、b）。当血红素与球蛋白结合时，CO和O2对血红素的相对亲和力的变化是由球蛋白结构介导的。
当血红素与肌红蛋白结合时，其对O2的亲和力会因远端His（肌红蛋白中的His64或His E7）的存在而有选择性地增加。Fe-O2复合物比Fe-CO复合物更具极性。由于相互作用的铁原子被部分氧化，部分负电荷分布在结合O2中的氧原子上。HisE7的咪唑侧链与结合的 O2之间的氢键使这种极性复合物在静电上趋于稳定（图 5-5c）。因此，肌红蛋白对O2的亲和力选择性地提高了约500倍；而肌红蛋白中的Fe-CO 结合却没有这种效果。因此，游离血红素与CO的结合亲和力比与O2的结合亲和力强20,000倍，而与嵌入肌红蛋白中的血红素的结合亲和力则下降到大约40倍。在一些无脊椎动物的血红蛋白中，这种对O2结合的有利静电效应甚至更为显著，结合袋中的两个基团可与O2形成强氢键，从而使血红素基团与O2结合的亲和力高于与CO结合的亲和力。球蛋白对O2亲和力的这种选择性增强具有重要的生理意义：它有助于防止新陈代谢产生的少量CO中毒，而工业时代的环境有时会产生大量CO。
O2与肌红蛋白中的血红素结合还取决于蛋白质结构中的分子运动或 "呼吸"。血红素分子深埋在折叠的多肽中，氧气从周围溶液进入配体结合部位的直接路径有限。如果蛋白质是刚性的，O2就不容易进入或离开血红素口袋。然而，氨基酸侧链的快速分子弯曲在蛋白质结构中产生瞬时空腔，O2通过这些空腔进出。对肌红蛋白中快速结构波动的计算机模拟表明，存在许多这样的途径。远端His起到了控制进入血红素铁附近一个主要口袋的作用。该His残基旋转以打开和关闭口袋的时间为纳秒级（10-9s）。
因此，微妙的构象变化对蛋白质的活性至关重要。多亚基血红蛋白的结构变化更为复杂，我们接下来将对此进行探讨。
Principles of Biochemistry
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