2023年12月21日，来自暨南大学附属第一医院的张水兴课题组在Nature子刊《Communications Medicine》上发表文章Harnessing artificial intelligence to improve clinical trial design，讨论了如何利用人工智能来优化临床试验设计，并提高临床试验的成功率。
背景
临床试验是证明一种治疗方法或临床方法的有效性和安全性的最可靠方法，并为指导医疗实践和卫生政策提供重要证据。目前的临床试验复杂、耗费人力、成本高昂，而且容易出现意外错误和偏差。导致试验失败率高的两个主要原因是患者队列选择和招募机制不完善，以及无法在试验期间对患者进行有效监测。
目前，公司或有资质的医疗机构正在采用以患者为中心的方法来招募试验受试者并与之互动。以患者为中心的试验实践模式可以通过数字化工具和协作来建立，以提高临床试验的可及性，减轻患者负担，增加受试者的多样性，加快突破性疗法的审批。
近年来，人工智能技术和真实世界数据（RWD）在医疗保健领域的应用已开始改变我们进行临床试验的方式，使我们能够重塑临床试验设计的关键步骤。
人工智能在临床试验中的应用
人工智能可用于为临床试验资格标准提供信息，提高受试者的多样性，降低样本量要求。
开源人工智能工具"Trial Pathfinder"利用电子健康记录（EHR）数据模拟临床试验，根据不同的纳入标准整合EHR数据，并分析总体生存风险比（定义为两组或多组患者之间生存率的差异）。Trial Pathfinder使用RWD模拟已完成的非小细胞肺癌试验数据。
研究人员使用"Trial Pathfinder"，根据每项试验的不同纳入标准对患者进行了限制，结果发现只有30%接受过治疗的患者符合纳入标准。不仅没有降低患者的存活率，反而提高了存活率。这意味着许多不符合原始试验标准的患者也可能从治疗中获益。最近的研究也采用了基于多模态成像标志物（从磁共振成像、正电子发射断层扫描、计算机断层扫描或超声波等多种成像模式中得出的一组可测量特征）的人工智能作为纳入标准，为临床试验挑选理想的患者，这样可以大大减少样本量，同时保持较高的统计效率。人工智能模型可以预测临床药物反应，从而大幅减少临床研究规模，提高临床试验绩效。
临床试验的患者招募仍是一项挑战。人工智能还可用于将患者与合适的临床试验相匹配，并招募合适的受试者。临床试验配对系统或服务使用自然语言处理工具（一套旨在使计算机能够理解、解释和生成人类语言的算法）来学习临床试验方案和患者 RWD。这些系统可以提取关键信息，对患者的资格做出决定。Hassanzadeh 等人提出了一种机器学习方法，可根据试验资格标准自动将患者与临床试验相匹配。该技术有助于缩小相关临床试验的范围，并将其优先排序到患者似乎有资格参加的较小范围内。
之前的一些研究表明，基于人工智能的临床试验匹配系统可以高效、可靠地筛选癌症患者参加临床试验，而且准确率很高。人工智能为促进临床试验患者的入组提供了一种新方法，但我们可能需要对评估此类工具的黄金标准数据有一个明确的定义和一致性，否则将很难比较这些工具之间的稳健性。
人工智能还可用于创建外部对照组，使试验更加以患者为中心，缩短入组时间，提高统计能力和结果可信度。Unlearn 已开始与制药公司赞助商、生物技术公司和学术机构合作，优化名为 TwinRCTsTM的临床试验软件。TwinRCTsTM 结合了人工智能、数字孪生（一种旨在准确反映实物的虚拟模型）和新型统计方法，以提高基于较少患者数量的试验的成功率。与传统临床试验不同，人工智能模型将根据历史对照数据为每位患者建立一个数字孪生。数字孪生可以预测外部队列中的疾病进展。通过比较患者和他的数字孪生体，可以准确预测治疗对主要终点和次要终点的影响。
关于Unlearn的介绍参见
开发数字孪生运行更小更快的临床试验，Unlearn的AI方法获欧洲药品管理局认可
为临床试验开发“数字孪生”服务，Unlearn完成5000万美元B轮融资
在临床试验中引入数字孪生，Unlearn与默克签署多年合作协议
这对政策有潜在影响，欧洲药品管理局公布的意见草案就说明了这一点，该草案建议在 II 期和 III 期临床试验的主要分析中使用这种策略，因为它不会带来偏差。与传统试验相比，TwinRCTsTM 中较小的对照组对患者更有吸引力，因为他们更有可能接受可能有益的治疗而不是安慰剂。它对其他利益相关者也更有吸引力，因为他们可以花更少的时间招募患者并达到招募目标。然而，我们认为，未来有必要制定严格的规则来产生合成患者，并比较合成臂与传统安慰剂臂之间的差异。
未来的方向和挑战
未来，人工智能技术还可能与可穿戴传感设备等智能设备相结合，开发出高效、移动、实时、持续和个性化的患者监测系统，在试验期间有效监测患者，减少现场访问。例如，最近，斯坦福大学的一个研究小组开发了一种柔性电子应变传感器，用于体内监测肿瘤体积的动态变化，为反映药物疗效提供了一种很有前景的工具，这是可穿戴技术领域的一项突破。此外，这些系统还能自动、持续地收集、处理和管理患者数据，预测特定患者的退出风险，检测或生成临床终点而不存在人为偏差，并识别可能出现严重不良事件的患者，从而降低临床试验的风险。
数据驱动的人工智能工具在改进从准备到执行的临床试验设计步骤方面具有巨大潜力。它通过加速患者与试验的匹配和招募，以及在试验过程中对患者进行动态监测来提高成功概率，从而改善依从性控制，并产生更可靠、更有效的终点评估。
然而，要将人工智能成熟地应用于临床试验，我们还有很长的路要走，因为还有许多障碍需要克服。例如，RWD 的质量参差不齐、与数据共享相关的挑战，以及缺乏以可解释、合乎道德、可重复和可扩展的方式将人工智能成功融入临床试验的指导原则。首先，高质量的数据是人工智能模型的基石，这就要求建立标准化的生物医学数据库，包括临床记录、医学影像、omics 数据、可穿戴设备和健康应用程序数据，以及 Facebook、LinkedIn 和 Twitter 等社交媒体，这些数据可以为个人的健康行为、偏好和社交互动提供有价值的洞察。其次，由于机构间的激烈竞争和数据隐私法，数据共享面临挑战。如果机构内部和机构之间能够加强合作，并应用数据加密和蜂群学习等隐私保护技术，就能改变这种局面。
简而言之，数据加密涉及使用加密算法对敏感信息进行编码。这种技术确保数据被转换成一种无法阅读的格式，即所谓的密文，只有使用特定密钥才能解密。通过对数据进行加密，即使未经授权的个人获取了数据，如果没有解密密钥，他们也无法理解或使用这些信息。这有助于保护数据的机密性，防止未经授权的访问。另一方面，蜂群学习是一种促进隐私保护的分散式机器学习方法。蜂群学习不是共享原始数据，而是让多个设备或实体在不直接交换敏感数据的情况下合作完成机器学习任务。每个设备使用自己的数据训练自己的本地模型，只有模型更新而不是原始数据才会与中央服务器或其他参与者共享。这样，个人数据就保留在设备上，不会暴露给其他人，从而降低了数据泄露和侵犯隐私的风险。第三，人工智能技术应与其旨在补充或替代的现有技术一起进行测试，并需要对其价值进行严格调查。最后，数据科学家和医学科学家应制定如何在试验规划和设计中使用人工智能的指南，以便在临床试验生命的早期阶段释放人工智能的力量。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s43856-023-00425-3
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