背景：亨廷顿舞蹈病是一种以运动、行为和认知领域的临床改变为特征的神经退行性疾病。然而，大规模脑认知网络的结构和破坏尚未建立。
目的：我们的目的是了解大规模认知网络的变化在显前和症状的患者与亨廷顿氏病。
方法：我们前瞻性地招募了显性和有症状的亨廷顿氏舞蹈病突变携带者以及健康对照。临床和社会人口统计数据来自所有参与者，静息状态功能连接数据来自全脑和认知导向的脑分区，包括时间平均和动态功能连接数据。
结果：共纳入64例基因突变携带者和23例健康对照者;21例亨廷顿舞蹈病为显性前病变，43例为症状性亨廷顿舞蹈病。与健康对照组相比，亨廷顿舞蹈症患者默认网络后中枢和内侧前额叶皮层的网络连接降低，并与认知能和疾病负担评分相关。显著性网络显示岛叶和边缘上皮质间功能连接降低，并与认知能力和疾病负担评分相关。动态分析表明，默认中央执行网络的网络变异性降低，这一特征在显前突变携带者中已经存在。
结论：亨廷顿舞蹈病表现出早期和广泛的大规模认知网络破坏。重要的是，这些变化与认知和疾病负担评分有关，新的动态功能分析发现了微妙的网络变化，甚至在显前阶段。
1. 简介
亨廷顿舞蹈病(HD)是一种神经退行性疾病，由4号染色体htt基因的异常CAG重复扩张引起。该疾病的临床起病以存在明确的锥体外系运动障碍为标志，如舞蹈病、肌张力障碍或运动迟缓，但认知和行为特征可在第一次运动症状出现前15年检测到。在早期阶段就会出现微妙的认知变化，在大多数病例中，发展为痴呆症是可能的结果。认知能力下降的进展被归因于全脑萎缩的模式，基底神经节及其额皮质下连接是受疾病进展影响最大的。然而，最近的研究表明，广泛的皮质区域的进行性萎缩与该疾病的早期临床表现有关。这种皮层萎缩涉及几个参与认知功能的区域，如楔前叶、前扣带皮层、以及边缘上、梭状回和侧枕回。这些区域中的大多数对大规模认知网络的功能是不可或缺的，例如显著性网络(SN)或默认模式网络(DMN)。因此，HD的认知表现可能与脑结构损伤和大规模脑认知网络结构的破坏有关。
基底神经节和运动视觉区域的结构损伤已被证明与运动和视觉功能网络的改变相关，甚至从显前阶段开始。使用静息态功能磁共振成像(fMRI)聚焦DMN的研究显示，在明显HD中，网络内的功能连接(FC)降低，但在明显HD前患者中没有变化。在后一组人群中，基于任务的fmri发现dmn的连接增加，在执行网络中，在后皮层活动减少和额顶叶连接增加之间发现了一种分离模式，但是，在显前人群中的研究没有显示出差异。
最后，据我们所知，目前还没有研究解决HD中认知网络动态FC的问题。虽然静态FC已被证明在任务和静息状态条件下都是可证明的，，甚至跨物种，越来越多的证据表明，大脑网络不是在时间上不可改变的，而是内在的多稳定的。这包括认知中枢，如后扣带皮层(PCC)可以动态地与不同的网络连接的概念。以前的研究已经确定了连接状态频率与认知神经退行性疾病(如帕金森病)的相关性，表明伴有相关痴呆的患者比健康对照组有更高的隔离连接状态频率。另一方面，这些连接回路的高变异性被认为是大脑正常组织的一个特征，它会随着正常的衰老而降低。在精神分裂症患者的默认模式和额顶叶网络中，它也被发现下降。可以想象，考虑到脑回路的动态特性，网络破坏的微妙方面会变得更加明显。
本研究的主要目的是对显病前HD (pre-HD)和症状型HD(sHD)的不同大规模认知网络进行功能分析。虽然认知表现可能是疾病的早期指标，但目前还缺乏关于认知网络完整性及其对HD临床影响的研究。具体来说，我们进行了经典的平均FC和图论分析，我们还通过动态独立成分分析(dynamic - ICA)进行了一种新的动态FC分析。我们还采用标准的全脑方法和以认知网络为中心的分区法，同时使用皮层厚度对脑萎缩进行了结构分析，这与我们之前的工作类似。
2. 方法简述
前瞻性招募了65名在运动障碍组门诊就诊的基因突变携带者(CAG 39)和23名愿意参与的健康对照组。HD患者分为显性HD (pre-HD)和sHD。所有参与者均有结构和静息态功能磁共振成像。
使用CONN v19b软件及其标准处理流程进行功能成像处理，包括功能预处理和脑分区以及一级和二级分析步骤。对于预处理，扫描在功能上重新排列和不扭曲，切片时间校正，重新排列和空间上归一化到蒙特利尔神经研究所(MNI)空间，使用相关解剖数据的协配。对于大脑封装，我们采用了CONN工具箱中提供的harvard – oxford atlas和shirer atlas中描述的一套功能性大脑网络，以提供全脑宏观解剖覆盖和功能定向分区;所有这些感兴趣区域(ROI)的时间过程均来自MNI标准化图像。随后，将ROI时间过程提交给CONN的标准去噪管道，该管道结合了潜在混杂效应的线性回归和时间带通滤波。对于第一级信号处理，我们采用了时间平均静态FC测量和动态ICA。Dyn-ICA矩阵表示每对ROI之间不同的调制环路表达和连接变化率的度量。对于第二级分析，在ROI - ROI分析中计算FC和图理论参数的平均度量以及动态ICA参数:频率被定义为每个参与者中调制回路的重现，变异性被定义为成对ROI之间的二元、多元或半偏相关或回归度量的标准差。
3. 结果
3.1 临床和人口统计数据
一共64个基因突变携带者，23个健康被试被纳入。21个HD归类为pre-HD,43个是sHD.
pre-HD患者的年龄和性别与对照组相当，但教育水平略高(对照组为14岁vs. 12岁)。sHD患者年龄大于对照组(49岁vs. 39岁)。所有这些差异在影像学分析中都被解释为使用这些变量作为无兴趣的协变量。
3.2 结构分析
在结构分析上，HD患者表现为额、顶、颞枕区广泛的皮质变薄。当与正常对照组比较时，这些变化更为明显，而与正常对照组相比，pre-HD期患者的皮层厚度没有差异。补充材料中的图1和附录S1显示了这些组之间的皮层厚度差异。
图1 影像分析方法学总结
3.3 时均FC
3.3.1 全脑FC
在全脑方法中，HD患者在大范围的皮质区域显示FC减少，主要是运动皮质(图2，左)。中央前区、中央后区和辅助运动区在视觉联合皮层和额眼区(包括双侧岛叶和前扣带回皮层)显示FC降低。重要的是，这些下降与UHDRS评分和DBS临床相关。回归分析显示中央后脑回与枕叶梭状回之间FC的减少与更高的DBS和UHDRS有关联，右岛叶和辅助运动皮质间的FC降低与更高的DBS和UHDRS相关。基底神经节与额上回和额中回的连接也减少。减少的尾状核-中前额回连接与更高的DBS和UHDRS有联系。与对照组相比，HD患者的FC主要增加在视觉区域梭状皮层、枕极、PCC和楔前叶，这两个DMN的皮层中枢。回归分析显示，楔前叶和右侧梭状回之间的FC值越高，DBS越高。
3.3.2 认知网络FC
考虑到认知网络，HD患者表现出dmn后中枢(如楔前叶和PCC)以及这些中枢(如内侧前额叶皮层)与同一网络的前区域(图2,右)。一个关键的方面是后扣带皮层(PCC)-中额叶连接显示出与认知评分的正相关，与DBS反相关。HD患者显著网络表现为岛叶、上边缘和前扣带皮质间的FC降低，右岛叶与上边缘间的连接也与Cogscore呈正相关，与DBS反相关。
图2 亨廷顿舞蹈症(HD)患者和健康对照组之间的兴趣区域(ROI)到ROI功能连接的变化，使用的都是全局大脑分区(左)和认知网络分区(右)。
3.3.3 pre-HD FC
PRE-HD患者在全脑和认知网络方法中都显示出相似的结果，尽管效果较差。在全脑方法下，与健康对照组的差异主要集中在运动区和视觉关联区，PCC/楔前叶与视觉关联区之间的连通性也增加了。与此同时，在认知网络中，主要表现为DMN前后节点间连接减少。
重要的是，在控制了灰质体积(GMV)后，除了以下例外，所有结果仍然显著:pre-HD患者中，在全脑方法中，楔前叶/PCC与视觉关联区域的连接增加(GMV校正后不存在)，DMN前后节点之间的连接减少(GMV校正后P=0.06)。
3.4 图理论测度
3.4.1 全脑图测度
在全脑分析中，HD患者与对照组相比，双侧中央后回和中央前回和辅助运动区节点度降低，其他非运动区，如双侧边缘上回和PCC;图3(左)。所有这些区域也显示整体效率降低，在左中央后回，节点度和整体效率的降低与明显HD患者的UHDRS评分较高相关，而低节点度与高DBS相关。
3.4.2 认知网络图测度
采用认知网络方法，双侧楔前叶、双侧角回、枕部和海马旁脑回（所有的DMN节点）和右侧前脑岛（SN的节点）(图3,右)。聚类系数在PCC和左岛叶前部也有所降低。最后，右楔前叶整体效率降低。这种降低与Cogscore直接相关。
图3 根据全球和认知导向包块绘制亨廷顿氏病(HD)与健康对照组相比的图理论变化
3.4.3 pre-HD的图测度
在全脑方法中，pre-HD组与对照组相比显示了类似的节点度降低，以双侧中央前回和中央后回和PCC为中心。我们还发现，与对照组相比，双侧中央前和中央后脑回的一些节点也显示整体效率下降。此外，大脑皮层运动区和非运动区(包括双侧岛叶皮质、双侧梭状回和双侧杏仁核)的路径长度增加。考虑到认知网络，pre-HD在PCC和左外岛已经显示出聚类系数的损失。GMV控制后，除以下例外，所有结果都保持显著性:辅助运动区节点度降低;左前岛叶聚类系数降低;左楔前叶整体效率降低;在HD前，双侧岛叶皮层和双侧杏仁核的路径长度增加(GMV校正后不存在)，PCC和左前岛叶的聚类系数降低(GMV校正后不存在)。
3.5 动态独立成分分析
在整个样本中，共有12个动态因素对应于网络内部和网络之间的连接模式:4个成分捕获了SN-DMN交互，4个成分识别了CEN-DMN交互，1个成分对应CEN-SN交互，3个成分对应于网络连接内部。12个动态因子的外观见补充材料附录1和图2。与健康对照组相比，HD组患者DMN-CEN耦合频率更高，海马旁、楔前叶DMN与眶额中央执行网络(CEN)之间的连接最强，而对照组的动态SN-DMN连接频率增加，突出表现为前扣带和额叶皮质与DMN双侧楔前叶之间的连接(图4左下)。在变异性分析中，所有动态因素在对照组中均显示增加，与DMN-CEN耦合相关，其中CEN的右尾状核与DMN结构(如双侧楔前叶、双侧角和双侧枕皮质)的动态连接增加(图4，右)。在对动态因子的数量进行事后校正后，只有因子8的变异性在统计上保持显著性。重要的是，连接CEN额部节点和DMN后中枢(如PCC和楔前叶)的变异性系数8与coogscore直接相关，与DBS相反。
与对照组相比，对照组保留了之前提到的SN-DMN成分的更高频率(因子2)，对照组DMN-CEN耦合的变异性仍然更高，CEN前部中枢和双侧楔前叶之间的连接更高（因子8）。因子8的变异性也与pre-HD患者的DBS呈负相关, pre-HD组与sHD组相比，后一组有更高频率的SN内连接，突出表现为岛状楔前叶连接（因子4），而患有pre-HD的患者则表现出SN连接的变异性增加，主要是岛叶皮质，DMN和CEN的额叶区域（因子9）。
4. 讨论
在本研究中，我们分析了与前高清和显性高清相关的FC变化情况，以及它们与健康对照组的比较。采用全脑和认知网络两种方法，我们发现了与之前高清脑网络描述的共同点，但也发现了许多从动态FC分析等新方法中获得的突出点。我们还检查了HD患者与健康对照组的脑萎缩情况，以构建功能分析框架。与健康对照组相比，HD患者观察到广泛的皮质变薄。这种广泛萎缩模式在我们的研究小组和其他研究小组中已经报道过，表明HD患者的额叶、颞顶叶和枕叶皮质厚度减少。使用严格的统计阈值，pre-HD期患者与健康对照组没有显示出差异，这一事实已经在pre-HD患者的研究中得到了证明，尽管其他研究显示在早期阶段的皮质变薄。然而，这可以解释为在我们的样本中，pre-HD期患者发病时间较长，因为先前的研究显示，几乎没有估计发病时间高于5年的住院患者的皮质变薄。2此外，我们观察到，当灰质体积被用作无兴趣的协变量时，结构变化在功能分析中没有明显的影响。
我们承认这项研究有一些局限性。首先，主要通过认知评分(Cogscore)来探索认知，这是一种被广泛使用和验证的认知评估工具。然而，详细的神经心理学评估可能揭示更多微妙的认知功能中断，特别是在pre-HD期患者中，我们发现网络中断与认知相关性更少。进一步的研究将需要评估更精确的临床评估与网络功能障碍之间的联系。第二，我们的静息状态获取时间可能不足以代表HD大脑的所有动态变化;然而，考虑到住院患者影像学获取的内在困难(特别是考虑到疾病特异性症状，如舞蹈病)，我们相信这是这些患者动态大脑状态的真实呈现。第三，在这项研究中，健康对照组只有社会人口数据可用。最后，皮质分区的选择可能会影响结果，正如最近的出版物所显示的那样，这仍然是一个有待讨论的问题。然而，我们认为这项工作在全脑、显微解剖和功能定向分区之间取得了平衡，正如最近的评论所建议的那样。
5. 结论
总之，我们的结果表明，HD的认知网络尤其受到影响，甚至在疾病的前运动阶段。这些中断遵循众所周知的神经退行性疾病的模式，网络的内在连接减少，并失去图形理论属性。此外，一种动态方法揭示了扩展到预显阶段的FC静态分析中不明显的网络交互。还需要进一步的研究来重复这些发现，并将它们与HD的不同表型和神经心理学方面联系起来。
参考文献：Structure and Dynamics of Large-Scale Cognitive Networks in Huntington’s Disease.
