激素类模拟药物的效果超越了当前市场上有效的减肥针。
存储脂质的脂肪细胞（橙色，人工着色）在肥胖过程中逐渐变大。来源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library
两种治疗肥胖症的新药将在未来几年内上市，它们减肥效果优于市场上已经存在的高效重磅药物。第一种药物是奥格列龙（orforglipron，胰高血糖素样肽(GLP-1) 受体激动剂），更容易使用和生产，并且可能比现有的治疗方法更便宜。第二种是瑞他肽（retatrutide，胰高血糖素受体 (GCGR)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIPR) 和胰高血糖素样肽-1 受体 (GLP-1R) 的三重激动剂肽），具有前所未有的疗效水平，可以提高药物治疗肥胖症的标准。
“两者都是重大突破，”加拿大多伦多大学的内分泌学家Daniel Drucker说，他没有参与这两种药物的近期研究。
这两种药物的II期临床试验结果已在本月的美国糖尿病协会会议（American Diabetes Association）[1]上和新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine）[2]上宣布。II期临床试验提供了一小群受试者中的药物疗效和理想剂量的数据。
根据食欲采取行动
奥格列龙和瑞他肽均通过模仿肠道内壁对某些营养素产生的激素的功能发挥作用。这些激素有助于减缓食物通过消化道的通道，并通过作用于大脑中的受体来降低食欲——这两种作用都会减少人们的进食欲望并帮助他们减肥.
这些药物是一类称为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的一部分。类似的药物最初是为了对抗糖尿病而研发的，减肥是一个受欢迎的副作用。在过去五年左右的时间里，两种导致体重大幅减轻的GLP-1受体激动剂已经大张旗鼓的上市。其中一种药物替西帕肽（tirzepatide，Mounjaro销售）已被美国监管机构批准用于治疗糖尿病。另一种批准的药物semaglutide以两个品牌出售：Ozempic，一种糖尿病治疗药物，以及Wegovy，一种肥胖治疗药物。替西帕肽和索马鲁肽都帮助肥胖者获得减肥带来的潜在救生益处，如降低血糖和降低血压。
Wegovy和Mounjaro都需要每周注射一次，许多人对这个感觉不太理想。更重要的是，这些药物都属于一组称为肽的分子，通常该类药物的生产成本高昂且属于劳动密集型。Wegovy和Mounjaro的标价每月超过1000美元，且有时会供不应求。
然而，Orforglipron是一种非肽分子，易于生产并包装成药丸。该药的价格尚未确定，但它可能比现有的体重管理药物便宜得多，加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学的内科医生Sean Wharton说：“我个人认为这是一个游戏规则的改变者，”，他是orforglipron研究的合作者。
重置期望值
虽然奥格列隆可以为更广泛的人群带来药物体重管理，但瑞他肽可以提供前所未有的体重减轻水平。在试验中使用的最高剂量下，参与者在24个月的治疗中平均减轻了24.2%的体重。而目前批准的药物在类似的时间段内通常会产生约15-20%的体重减轻。瑞他肽“可能会重置我们对我们认为有效的肥胖药物的期望值”，宾夕法尼亚州费城莫奈尔化学感官中心的神经生物学家Amber Alhadeff说，他没有参与这两项研究。
更重要的是，所有接受较高剂量的瑞他肽研究参与者都减轻了至少5%的体重。相比之下，目前批准的药物在大约90%的服用者中有效。“如果你是一名每周诊治60-80名患者（其中10%的人会失望地复诊）的临床医生，你会觉得这个药物非常好。”纽约市威尔康奈尔医学院的肥胖医学专家Beverly Tchang说。瑞他肽可与决定食欲的三种受体发生相互作用，这或许就是它如此有效的原因，Beverly Tchang补充说。Wegovy仅与一个受体发生相互作用，Mounjaro可与两个受体相互作用。
缺点
Wegovy和Mounjaro可能会产生令人不快的副作用（如恶心和呕吐），新药似乎也会产生类似的副作用。Wharton并不太担心，他认为临床医生可以使用一些技术，比如慢慢增加药物的剂量，来减轻副作用。“我们可以管理它，”他说。
可忍受的副作用将是关键，因为服用奥格列隆或瑞他肽的人如果停止服用药物，可能会恢复失去的体重。Wharton说，由于肥胖背后的生物学机制的存在，停药恢复体重是在所难免的。人类大脑似乎对身体储存多少脂肪有一个“设定点”，而药物只是掩盖了这个设定点，而不是改变它。“停止服药而不让体重恢复的想法是一个非生物学的观点，没有任何意义，” Wharton说。
其他专家对此则有很大的愿景。Drucker认为，研究导致身体选择某个体重设定点的原因可能会开发帮助人们永久减掉体重的治疗方法。
即使是长效药物也无法解决肥胖流行的根本原因，例如许多人难以获得健康食品和运动。但对于那些需要尽快从肥胖中找到缓解的人来说，新药可能是答案。“药物不是也将不会是唯一的解决方案，但它们是抗击这一流行病的突破性进展，”Tchang说。
阅读原文内容：
https://doi.org/10.1038/d41586-023-02092-9
参考文献
[1]. Wharton, S. et al. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2302392 (2023).
[2]. Jastreboff, A. M. et al. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2301972 (2023).
