编译 | 曾全晨 审稿 | 王建民
今天为大家介绍的是来自Carrie Arnold的一篇关于AI设计新药行业的报道。目前人工智能工具已经开始颠覆传统药物发现流程，几种新化合物已进入临床试验阶段。
药物发现昂贵、效率低下且充满失败风险的行业。据估计，2000年至2015年间开发的药物候选化合物中，约86%未能达到其预设的终点。尽管面临这一挑战，利用人工智能（AI）和机器学习更好地理解药物靶点并合成与其相互作用的化合物并不容易令人信服。亚历克斯·扎沃罗诺夫金（Alex Zhavoronkov）对此了如指掌。作为总裁兼创始人，他的公司Insilico Medicine在香港和纽约设有办事处，近十年前，当他首次尝试筹集资金时，很难找到其他与他分享相同愿景的人。即使在最近的5年里，他的演示还必须向制药合作伙伴解释为什么人工智能如此有前景。但现在不再需要这样做了。现在，他正站在药物发现的人工智能新兴革命的前沿。不仅制药行业中的一些重要参与者已经被说服了人工智能在药物开发中的实用性，而且其中一些药物正在开始进行临床试验（见表1）。
表 1
“在过去的几年里，人工智能已经从理论上的有趣变成了真正朝向临床的项目，”威廉斯-琼斯说。“药物发现没有捷径。我们可以有更好的启示，但你仍然需要经历剩下的开发过程。”霍普金斯说，这些试验仍处于早期阶段，因此还不清楚哪种化合物将首先通过终点线。但他很肯定地说，这些试验证明了AI在药物研发中的潜力，并为未来的发展奠定了基础。
进入实验阶段
随着AI设计的药物进入临床试验阶段，制药公司可以看到他们的新化合物的成果。初步的结果看起来很有前景。2022年6月，Exscientia宣布了与德国汉堡的Evotec合作开发的高度选择性A2A受体拮抗剂EXS-21546的一期临床试验的初步结果。这种小分子随后进入了一项针对携带高腺苷标志的实体肿瘤患者的一期b/2试验。Exscientia的下一个AI开发的候选药物是一种名为EXS4318的小分子。EXS4318是一种选择性蛋白激酶C-theta（PKC-θ）抑制剂，用于治疗炎症和自身免疫性疾病。根据该公司的新闻稿，EXS4318已经授权给了百时美施贵宝公司，合作金额高达12亿美元。该公司在其管线中还有其他16种经过AI设计的药物，包括用于COVID-19、结核病、疟疾和低磷酸盐酶缺乏症（一种罕见的遗传性骨齿病）的药物。
霍普金斯表示：“这不仅仅是利用生成型人工智能来帮助我们精确设计分子，而且还帮助我们精确设计哪些患者是有反应和无反应的。”他指出，AI在药物研发中的作用不仅限于分子设计，还包括帮助确定对药物治疗是否具有反应的患者群体。这种个体化的精确设计可以帮助优化临床试验的设计和药物的治疗效果，从而更好地满足患者的需求。
在2023年1月，Insilico Medicine宣布了其INS018_055的一期安全性和药代动力学试验的令人鼓舞的主要结果，该药物由人工智能设计用于特发性肺纤维化，这是一种导致肺部瘢痕形成的进行性疾病。他们专有的人工智能平台确定了一个新的靶点和一种小分子抑制剂，该抑制剂在2月份获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性认可。这个突破性认可意味着该药物具有潜力用于治疗目前缺乏有效治疗方法的疾病，并且可以加速其开发和上市的进程。
“这是我们行业中第一次有人完全通过人工智能开发出一个新颖的分子靶点，并完成了一期试验，”扎沃罗诺夫金说。他预计二期试验的结果将在2023年上半年公布。这是Insilico致力于治疗与衰老相关疾病的日益增长的药物研发管线的一部分。根据扎沃罗诺夫金的说法，让Insilico的工作更令人印象深刻的是，该公司在2021年2月才开始开发INS018_055。“我们有31个治疗项目。在2020年，我们一个都没有，”扎沃罗诺夫金说道。这突显了Insilico Medicine在短时间内取得的巨大进展和成功，以及人工智能在药物研发中的潜力。
利用AI进行分析
Recursion是一家位于犹他州盐湖城的生物制药初创公司，他们利用人工智能不是用来设计分子，而是用来分析数百万次实验和数十亿个显微镜图像的数据，这些数据是他们的实验室在机器人的帮助下收集的。“就像谷歌有所有这些汽车四处行驶，拍摄图片并将其转化为对我们所有人非常有用的地图一样，我们在生物领域也做到了同样的事情，”Recursion的联合创始人兼首席执行官Chris Gibson说道。
Recursion还正在努力开发一种治疗卵巢癌的药物，该药物针对一种基因，而他们的人工智能系统显示该基因与CDK12处于同一通路中，而CDK12是一个已经被证明直接抑制具有挑战性的现有靶点。在针对CDK12相关蛋白的临床前研究中，40%的小鼠显示出完全反应。当该化合物与PARP抑制剂配对使用时，五只小鼠中有四只肿瘤被消灭。该公司还在进行其他三种化合物的临床试验，用于肿瘤学和罕见疾病治疗，包括家族性腺瘤性息肉病、脑血管畸形和神经纤维瘤病2型。Recursion的工作展示了人工智能在药物研发中的潜力，并为治疗癌症和罕见疾病提供了新的希望。
Relay Therapeutics已经开发出一种口服小分子FGFR2抑制剂，这是一种在某些癌症中过度活跃的受体酪氨酸激酶，如肝内胆管癌。现有的FGFR抑制剂选择性不高，但该公司正在测试RLY-4008，该化合物只对FGFR2活性起作用。到2022年底，BenevolentAI已完成了BEN2293的2a期临床试验，该药为治疗特应性皮炎（湿疹）的外用药膏。
蛋白质折叠问题
大部分基于人工智能的药物发现都建立在蛋白质折叠的基础上。到20世纪后半叶，生物化学家已经解码了一些构成生物学教科书内容的蛋白质结构基本原理。蛋白质由氨基酸序列组成，根据主链和氨基酸侧链之间的原子相互作用而折叠成复杂的三维结构。这种结构决定了蛋白质的功能。随着晶体学和电子显微镜开始揭示蛋白质的原子级结构，生物化学家开始思考是否可能仅凭借氨基酸序列就能预测蛋白质复合物的最终结构。20世纪60年代发现了α-螺旋和β-片层，使得这一预测似乎变得可行起来。然后现实开始显露出来。贝克尔表示，由二十种简单的氨基酸组成的蛋白质种类多到令人眼花缭乱——超过宇宙中的星星数量。多重序列比对（MSA）等方法使结构生物信息学专家能够比较众多蛋白质同源物的氨基酸序列，以确定域、无序区域和局部二级结构的其他元素。但即使是最先进的MSA方法也无法揭示变构调控相互作用，或者不同α-螺旋区域如何相邻排列。
人工智能和机器学习采取了完全不同的方法。“机器学习基于你所获得的结果，而不是描述总体的统计模型，”迪恩说。“它的目标是在数据中寻找预测模式。”AI和机器学习的方法通过分析大量的结构数据和蛋白质相互作用，可以发现模式、规律和预测能力，帮助科学家更好地理解蛋白质的结构和功能。与其将物理定律应用于每个原子或键，科学家们开始寻找蛋白质之间的相似性会怎样呢？如果他们能够建立一个相当广泛的蛋白质结构库（通过费力的晶体学、X射线衍射和电子显微镜技术收集），或许科学家们可以试图找出蛋白质之间的相似性，并利用这一点来预测蛋白质的结构。“通过深度学习，你并不真正尝试模拟实际的折叠过程。你不是在寻找最低能量状态，而更多的是关于模式识别，”贝克尔说道。
俄亥俄州哥伦布的化学文摘服务的高级数据分析师艾伦·利普库斯表示，这种思考方式的智力飞跃具有深远的重要性。通过寻找蛋白质之间的相似性并使用模式识别，深度学习等人工智能技术可以帮助科学家预测蛋白质的结构，这对于药物发现和生物研究具有重大的潜力和影响。
奇异的分子
计算机科学家和计算化学家已经开发出了突破性的人工智能系统原型，例如RoseTTAFold和DeepMind的AlphaFold。大多数用于预测蛋白质结构的现代机器学习算法包含四个不同的模块：输入模块包含氨基酸序列和同源蛋白的结构；复杂的神经网络使用模式识别算法将氨基酸序列转化为蛋白质的空间信息；输出模块将空间信息转化为初步的三维结构；精细调整过程用于优化结构。利用这些算法，AlphaFold2可以预测单个蛋白质结构域的结构，达到2.1埃的精度，基本上解决了蛋白质结构问题。这是令人震惊的成就，贝克尔说，但他希望能够超越这一成就。
AlphaFold2的突破展示了人工智能在蛋白质结构预测方面的巨大潜力，并为生物科学和药物研发带来了新的机遇。然而，贝克尔和其他科学家们的目标是进一步发展和改进这些算法，以更好地理解蛋白质的功能和相互作用，为药物设计和疾病治疗提供更精确的工具和方法。“仅仅预测蛋白质结构，你只能局限于自然界已有的蛋白质。你无法创造出全新的蛋白质。但现在我们可以为癌症治疗和临床试验设计出所有这些全新的蛋白质。通过蛋白质设计，你可以创造出各种不同的东西，”贝克尔说道。
除了在基础科学方面的成就，这些进展也给制药业带来了巨大的优势。确定蛋白质的结构是设计适合改变其功能的分子的一项重要难题。与蛋白质相比，确定小分子的结构要简单得多。即使是由人工智能设计的生物制剂也是有可能的，抗体只是其中一种特定类型的蛋白质。这种进展并没有消除实验和调试的需要，因为目前还没有计算机算法能够做到完全准确，但它减少了可能性的数量，帮助科学家优先考虑那些更有可能产生期望效果而又不会引起过度毒性的分子。
被忽略的疾病
AI设计的药物不仅仅是为了潜在的畅销地位而开发。在瑞士日内瓦，荒废病研究所（DNDi）正在利用机器学习为主要影响全球贫困人口的疾病（如克氏病和登革热）创造更好的药物。DNDi的发现主管查尔斯·莫布雷表示，该研究所也采用人工智能策略来引导其药物再利用研究管线，作为其全球努力中发展治疗被忽视疾病的一部分。对于这类疾病来说，速度至关重要；AI可以帮助科学家更快地生成假设并进行测试。AI的使用可以加速药物研发过程，提高效率，为忽视疾病的治疗带来希望。“这些工具并不取代科学家，而是与他们相辅相成，”莫布雷说。“人工智能使他们能够轻松获取所有信息，提出好问题，优化查询，并不断迭代，直到他们能够找到真正需要的答案。”他补充说，这种协同作用在药物开发的各个环节中都是存在的，包括机器学习的应用。科学家与人工智能技术的结合可以提高研发效率，帮助他们更好地解决问题和实现目标。
尽管人工智能在药物设计中的影响正在临床试验中开始显现，但这些策略与其他人工智能工具一起应用于临床试验设计、制造等领域。利普库斯表示，毫无疑问，机器学习正在深刻地改变制药行业。至于人工智能开发的药物的效果如何，他更为谨慎，表示目前还不确定。“没有什么能够保证什么。药物研发非常困难。我不知道人们是否期望人工智能能够快速设计出下一个畅销药分子，”利普库斯说道。“这一切都是一种投机运气。”尽管人工智能在药物研发中提供了巨大的潜力，但研发药物仍然是一个复杂且具有挑战性的过程，许多因素会影响药物的成功与否。
参考资料
Arnold, C. Inside the nascent industry of AI-designed drugs. Nat Med (2023).
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02361-0
