编译 | 于洲
大型制药公司和研究人员正在加强对人工智能的关注，以加快药物研发。但Verseon首席执行官Adityo Prakash表示，完全由人工智能驱动的药物发现之路面临着巨大障碍。他说：“在药物发现方面，人工智能存在一个制药行业尚未达成协议的数据问题。”Prakash解释说，“没有足够的数据”来依赖人工智能作为小分子药物发现的主要手段。他在《美国制药评论》的一篇题为《探索未来治疗的新化学空间》的文章中进一步讨论了这些挑战。
蛋白质结构的数字表示
人工智能优先方法的局限性与挑战
即使有了高通量筛选来自动测试预先合成的候选药物对抗疾病相关靶蛋白的过程，制药行业在有机化学规则下可合成的1033种独特的类药物化合物中，也只能获得不到1000万种不同化学物质的实验数据。而“人工智能优先”的方法只能在现有的实验数据上进行训练。这就像探索海洋中的一滴水。
此外，即使在有限的可用实验数据中，也有相当大一部分质量有问题，而且往往不可重复。2022 Patterns上的一篇文章和ArXiv上的一篇预印本在需要高质量数据上得出了类似的结论。目前发表的一些文章缺乏互操作性并存在维度的诅咒。后一个问题是指机器学习模型需要大量的数据才能准确地学习和预测。但随着维数（特征数量）的增长，它们所需的数据量也会激增。
Prakash的另一个核心观点是缺乏一种对机器学习至关重要的特定数据类型：来自实验室实验和临床试验的负面数据。在药物发现方面，“失败”的报道远远少于积极的发现。“对于训练机器学习模型来说，负面数据和正面数据同样重要，”他说。
AlphaFold：一个关于进化猜测的游戏
人们很容易相信，人工智能在其他领域的成功将转化为药物发现方面的成功，尤其是考虑到该领域的最新进展。近年来出现的最值得关注的人工智能工具之一是AlphaFold，这是DeepMind的一款突破性工具，它可以准确预测蛋白质折叠。在AlphaFold于2021年推出之前，研究人员依靠全球蛋白质数据库（PDB）为大约90%的疾病项目提供实验确定的蛋白质结构。AlphaFold通过预测那些结构未知的蛋白质的结构来增强PDB数据。
但人工智能在如此复杂的领域的应用并非没有挑战。人工智能的有效性部分取决于训练集的质量和规模。DeepMind主动设计AlphaFold来主动预测以前未知的蛋白质结构，但DeepMind并没有让它在没有主动提供足够的基础数据的情况下运行。几个大型数据库提供了大量已知的蛋白质结构及其氨基酸序列，涉及多个物种。Prakash指出，这些丰富的信息，再加上保护不同物种蛋白质结构和功能的各种进化规则，为AlphaFold提供了坚实的训练基础，在其成功中发挥了核心作用。
药物发现与蛋白质折叠的不同之处在于，它对人工智能来说是一个更艰巨的挑战。了解蛋白质的结构是第一步。但是发现新药需要了解这种蛋白质如何与一种新颖药物进行结构结合。Prakash指出：“但是，对于真正新颖的化合物，尚未存在结合数据。”像AlphaFold这样的工具并不能够做出这些预测。
了解小分子药物发现中固有的挑战
Prakash提供了一个令人大开眼界的统计数据来说明人工智能在药物发现方面的局限性，他估计我们只有0.000000000000000000000001%的药物类化学宇宙的可用数据。他解释说：“目前的人工智能方法几乎不可能在没有帮助的情况下找到突破性的新药。当你看看那些据称利用人工智能‘发现’药物的公司时，你会发现，大多数公司都是对已有的药物结构进行了‘模仿’修改。”
考虑到通过实验产生这些新型药物结构的结合数据所涉及的不可思议的时间和成本，研究人员必须通过使用高度精确的分子物理模型模拟蛋白质-药物相互作用来计算得出所需的数据。“现有的普通物理模型是不行的，”Prakash说。科学家们需要在物理模拟方面取得进一步的进展，以生成训练下一代人工智能模型所需的数据。关于有希望的新结构的后续实验数据可以进一步增强这些人工智能模型，使研究人员能够系统地设计和优化新药。
总结
Prakash总结说，最终，人工智能是众多工具之一，而不是万灵药。为了探索潜在的新型小分子药物的“未知化学海洋”，需要深思熟虑地整合人工智能、物理、化学和生物学的进展。他指出：“小分子药物的发现需要在不同领域取得进展，以及由此产生的综合工具的智能应用。”
“人工智能并不神奇，”Prakash断言。“我们必须了解它在哪些方面有价值，哪些方面没有价值。”
在快速发展的技术时代，在反思药物发现的未来时，Prakash总结道：“如果你不使用人工智能，你就会被甩在后面。但成功的关键是建立和使用所需的所有其他补充工具来生成所需的高质量数据。人工智能的效用建立在数据之上。”
参考资料
https://www.drugdiscoverytrends.com/ai-in-drug-discovery-analysis/
