小站VIP群里有中标标书的摘要，不过大家使用的并不全面站长挑选几个研究热点的摘要，本期的主题是【CAR-T】。 站长小结：
- CAR-T的课题还可以申报非血液口，这是避开竞争的好方法。
- 2017年的研究还集中在找靶点，当下研究并发症防控治疗的机制更有优势。
- 实体瘤CAR-T仍可以参照下面摘要做靶点筛选验证研究。
- 文末赞赏可得全部11份摘要Excel版
CAR-T
CAR-T（H0816）-1*
CD44/CD49d介导骨髓微环境庇护和MIRL抵抗穿孔素/颗粒酶杀伤途径在CAR-T细胞治疗后急性淋巴细胞白血病CD19阳性复发中的作用和机制
难治复发急性淋巴细胞白血病(ALL)预后差、生存期短。靶向CD19的CAR-T(CART19)疗法是最具应用前景的靶向治疗，对CD19阳性ALL诱导缓解率约90%，但复发是治疗失败的主要原因。前期利用单细胞转录组测序首次发现治疗前高表达CD44/CD49d的亚克隆及治疗后CART19压力选择下的克隆演变是CD19阳性复发的两大原因。本项目首次围绕CART19治疗前后白血病亚克隆、骨髓微环境、克隆演变及穿孔素/颗粒酶途径等关键因素，拟应用单细胞、人源化小鼠、活体成像等手段揭示高表达CD44/CD49d亚克隆定植于骨髓龛，通过龛物理屏障、异常PI3K/AKT激活和骨髓基质细胞负向调控等逃逸CART19杀伤成为缓解期微小残留病并在CART19压力选择下上调MIRL表达以抵抗CART19的穿孔素/颗粒酶途径致复发的可能机制，为阐明CD19阳性复发的分子机理提供实验依据，为发现新的干预靶点奠定基础。
CAR-T（H1015）-2*
靶向微环境免疫因素提高CAR-T细胞浸润和杀伤肿瘤能力的研究
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在血液病治疗中取得巨大成功，但T细胞非肿瘤特异分布和肿瘤微环境免疫抑制等因素严重限制了CAR-T细胞的实体瘤治疗效果。我们曾报道趋化因子及其受体决定T细胞定位、M2肿瘤相关巨噬细胞抑制T细胞功能。前期结果显示，CCR5配体（CCL4与CCL5）在非小细胞肺癌（NSCLC）组织高表达，CAR-T细胞过表达CCR5后的定向运动能力更强；IL-12可诱导M2细胞向抑制肿瘤的M1细胞转化；间皮素在NSCLC肿瘤组织特异高表达，针对该靶点的CAR-T细胞能够杀伤表达间皮素的肺癌细胞、控制PDX肿瘤生长。本项目以NSCLC为模型，以靶向间皮素的3代CAR-T细胞为基础，通过CCR5和IL-12转基因，利用细胞杀伤、增殖、趋化等体外实验以及PDX肿瘤模型研究转基因修饰对CAR-T细胞浸润肿瘤、逆转免疫抑制及清除肿瘤能力的影响。本项目将为CAR-T细胞治疗实体瘤提供新思路。
CAR-T（H1818）-3*
用于体内原位诱导CAR-T细胞的pH/超声双响应载体构建及其在白血病治疗中的应用研究
以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）为代表的肿瘤免疫疗法被认为是人类战胜肿瘤的最有力武器之一。但CAR-T治疗在临床应用中仍面临巨大的挑战，这在很大程度上是由于CAR-T复杂的体外诱导、扩增步骤及体内有效调控手段的缺失所导致的。绕过体外制备及回输的瓶颈，精确调控CAR-T细胞的数量及其作用时间是CAR-T治疗的关键所在。本课题提出了一种在体内原位转染编码CAR的mRNA进入T细胞，获得内源性CAR-T细胞的全新策略，有望最大限度地避免CAR-T治疗所带来的风险，同时极大降低治疗费用。而为了实现这一目标，本课题针对血液细胞难转染的特性，拟构建一种pH/超声双敏感的靶向纳米颗粒，通过阴离子化多糖包被、靶向多肽修饰、溶酶体pH环境、及外部超声协同调控的载体构建技术，达成血液环境下对T细胞的高效mRNA递送，原位诱导CAR-T细胞的产生，最终实现对急性髓系白血病（AML）的有效治疗。
CAR-T（H1904）-4*
共表达抑制性受体shRNA的CAR-T细胞对重激活的HIV-1潜伏感染储存库清除作用的研究
在前期研究中，我们研发了以HIV-1广谱中和抗体为胞外结构的VC-CAR-T细胞可以特异性杀伤HIV-1感染细胞。进一步研究发现，经过长期扩增的CAR-T细胞，杀伤活性明显减弱。通过表达谱分析发现PD-1、Tim-3、Lag-3等抑制性受体表达明显上升。因此本项目拟在VC-CAR的模块上共表达几种shRNA特异性敲除以上受体，从而增强CAR-T细胞的功能。进一步实验显示共表达shRNA的VC-CAR-T细胞可以长期维持记忆性表型，并且更有效地杀伤靶细胞。本项目拟采用分子病毒学技术、免疫学技术和人源化小鼠等方法，旨在证明共表达shPD-1/Tim-3/Lag-3可以使CAR-T细胞自我更新增强、功能耗竭减缓、体内半衰期延长，长期且持续地发挥抗病毒作用，从而在HIV-1感染患者样本中更有效地清除重激活的病毒储存库，并优化出更有效的CAR-T疗法，为功能性治愈HIV-1提供更好的候选策略。
CAR-T（H2003）-5*
基于CML新型特异性肿瘤抗原及抗体制备CAR-T细胞靶向治疗CML的实验研究
TKI用于CML治疗取得了显著疗效，但TKI只能抑制Bcr-Abl激酶活性，不能根除CML细胞，导致病人复发或急变。目前兴起的CAR-T疗法有望解决CML治疗困境。CAR-T疗法最重要的是鉴定特异的肿瘤细胞表面分子靶标及制备相应抗体。我们将CML患者的白血病细胞免疫小鼠，制备了一个CML特异抗体Cam1。本项目继续开展以下四方面研究：（1）确定Cam1抗体特性；（2）鉴定Cam1抗体靶向的抗原；（3）基于Cam1抗体制备CAR-T细胞靶向治疗CML；（4）阐明抗原在CML中的作用及与Bcr-Abl的关系。本课题的研究意义包括：（1）寻找CML细胞表面的TSA，为CML诊断、疗效监测及预后判断提供靶标；（2）制备靶向CML的CAR-T细胞，为CML细胞免疫治疗奠定基础，为复发及急变的CML患者提供新的治疗选择；（3）明确Cam1抗原在CML中发挥的作用，阐明其特异性表达于CML细胞中的机制。
*素材均来自于网络
