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冠状病毒
冠状病毒-1*
冠状病毒是一类引起人类呼吸道感染的重要病原体，其中的SARS和MERS病毒的感染能导致严重肺炎，危及生命。在真核细胞中，蛋白质的泛素化修饰广泛存在，参与调节多种生理功能，包括抗病毒感染。最近在HIV中的研究发现，宿主E3泛素连接酶MARCH8通过抑制包膜蛋白掺入病毒颗粒中，从而降低HIV感染。MARCH1与MARCH8具有较高的同源性。目前它们在冠状病毒感染中的作用仍然是个空白。在前期研究中，我们发现过表达MARCH1和8蛋白能够有效地抑制SARS和MERS病毒S蛋白在细胞中的表达，降低S蛋白包装入慢病毒颗粒，进而抑制S蛋白介导的慢病毒转导。这提示我们MARCH1和8可能是冠状病毒的宿主限制因子。本项目将在此基础上，深入研究它们在SARS和MERS病毒感染中的作用机制，以及冠状病毒编码的非结构蛋白nsp3的去泛素化酶活性是否能拮抗MARCH1和8，为冠状病毒的治疗提供新的潜在靶点和思路。
冠状病毒-2*
SARS冠状病毒（SARS-CoV）是2003年全球流行的严重急性呼吸综合征的病原，在其溯源研究中我们发现了一类SARS样冠状病毒长期被蝙蝠携带，其中一些可以利用人受体从而可能传播于人。研究显示蝙蝠SARS样冠状病毒可以对小鼠致病，然而无论是自然状态下还是人工感染时都极可能不对蝙蝠致病。是什么让蝙蝠如此特殊呢？我们推测蝙蝠有不同于人的抗病毒免疫系统。SARS-CoV 在感染早、晚期通过调节干扰素表达对人致病，而本项目探究SARS样冠状病毒感染蝙蝠细胞后的干扰素反应：感染蝙蝠和人上皮细胞中模拟早期感染；感染蝙蝠和小鼠免疫细胞中模拟晚期感染。项目结果将确认SARS样冠状病毒感染蝙蝠细胞后的干扰素反应与人有何不同，为最终揭示该类病毒与蝙蝠长期共存的分子机制提供了证据。
冠状病毒-3*
中东呼吸综合征（Middle East Respiratory Syndrome, MERS）是由新型冠状病毒MERS-coronavirus（CoV）引起的急性重症肺炎。MERS病人来源的单克隆应急救治抗体是防控重要手段。本团队前期研发了国际首个MERS小鼠动物模型（PNAS 2014）和MERS病人来源单克隆保护性抗体（PNAS 2015）。然而此抗体识别MERS-CoV Spike蛋白N端S1结构域，易于受病毒变异影响。C端S2结构域在多种冠状病毒中保守，也可诱导中和抗体产生，而识别MERS-CoV S2的保护性抗体在国际上仍空白；不同呼吸道冠状病毒感染后，S2是否诱导产生抗MERS交叉保护性抗体也不明。本项目拟基于前期研究，改良EB病毒转化人外周血记忆性B细胞技术；研发识别MERS-CoV S2应急救治抗体；阐明不同呼吸道冠状病毒感染后抗体的交叉反应性；填补国内外空白并协助疫情防控
冠状病毒-4*
冠状病毒和流感病毒等新发（emerging）RNA病毒易于跨物种传播，感染人体后常导致急性感染和严重症状乃至死亡，但是RNA病毒感染后诱发、逃逸和调控细胞先天免疫反应的机制以及宿主因子在这些过程中的作用仍然不够清楚。申请人前期工作筛选到PTEN等多个宿主因子参与调控宿主细胞I型干扰素反应，本研究将通过国际合作，深入探究PTEN等宿主因子在冠状病毒和流感病毒感染致病过程中对细胞抗病毒先天免疫的调控功能与分子机制，揭示PTEN调控I型干扰素和炎症反应的详细机理，鉴定冠状病毒和流感病毒编码蛋白对相关抗病毒信号通路的对抗作用和机制。这些研究工作将有助于揭示冠状病毒和流感病毒等新发高致病性RNA病毒的感染致病机制以及研发新的RNA病毒防治策略和改进抗病毒治疗方案。
冠状病毒-5*
中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)是一种新型且有高致死率的冠状病毒，前期研究初步表明MERS-CoV附属蛋白ORF4b抑制MDA5、RIG-I、MAVS、IKKε、TBK1、IRF3和IRF7激活的干扰素产生，并可以与MDA5、TBK1和IKKε结合，破坏MAVS与IKKε的形成复合物，抑制磷酸化形式的IRF3产生，而ORF4b在细胞质中拮抗干扰素的分子机制有待进一步明确。核定位信号去除的ORF4b不能抑制IRF3/7激活的干扰素产生，提示ORF4b在细胞核内也存在着未知拮抗干扰素产生的分子机制。本课题拟在前期结果基础上，构建ORF4b缺失的感染性克隆，并进行两方面研究：首先明确ORF4b在细胞质中拮抗干扰素产生的具体机制，其次重点研究ORF4b在细胞核中抑制IRF3激活的干扰素产生的分子机制，全面阐述ORF4b拮抗干扰素产生的分子机制，为寻找潜在有治疗作用的分子靶点提供理论基础。
冠状病毒-6*
中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, MERS-CoV)是继SARS冠状病毒(SARS-CoV)之后发现的一种能引起人严重急性呼吸道疾病,具有高致死率的新型冠状病毒。MERS爆发对全球公共卫生构成了严重威胁，到目前为止，还没有针对MERS-CoV的疫苗或特异性防治药物，因此迫切需要开发一种有效的抗病毒药物来对抗这一新兴的全球性威胁。本课题拟在实验室前期已经筛选出高活性MERS-CoV全人源中和抗体、高活性MERS-CoV抑制多肽的坚实基础上，构建一种抗体与抗病毒多肽的融合蛋白，以期将融合蛋白开拓为一种比抗体、抗病毒多肽效果更好的新型双特异性高效免疫治疗剂。同时，分析融合蛋白的作用机理，为研制新型抗病毒药物及疫苗提供新思路。
冠状病毒-7*
人群中普通冠状病毒（CoV）的血清阳性率很高，其中，部分血清抗体还能与高致病性冠状病毒SARS-CoV、MERS-CoV发生交叉反应。研究还发现，包括SARS-CoV在内的多种CoV具有抗体依赖性感染增强现象（ADE）。我们推测，人群中的交叉反应抗体可能参与到SARS-CoV及MERS-CoV的感染过程中，作为SARS-CoV在人群中快速播散的重要原因。此外，云南气候类型复杂、具有感染人潜力的类SARS-CoV陆续被发现，是开展相关血清学调查的有利地区。因此，本课题拟对云南人群中SARS-CoV及MERS-CoV的交叉反应抗体水平进行测定，检测其在病毒感染中的作用。并在此基础上，通过一系列机制研究回答：云南人群中高致病性CoV交叉反应抗体水平如何？不同抗体水平在病毒感染中的作用怎样？影响人群中交叉抗体水平的因素有哪些？通过一系列问题的回答，最终为高致病性CoV的预防及疫苗研究提供理论依据。
冠状病毒-8*
以SARS冠状病毒和人冠状病毒为代表的，细胞质内复制的冠状病毒主要感染人、禽、畜，与人类社会密切接触，造成巨大威胁和经济损失。我们研究发现SARS冠状病毒非结构蛋白nsp14和nsp16/nsp10复合体分别具有N7－和2'-O-甲基转移酶活性，参与病毒RNA的5'端加帽过程，是病毒RNA帽子合成的必须蛋白之一，影响病毒RNA的稳定，病毒蛋白翻译，参与病毒免疫逃逸等方面，是理想的抗病毒药物靶点。本研究将在前期的研究工作基础上，继续通过生物信息学预测，设计并大量筛选抑制冠状病毒RNA加帽酶功能的各种小分子化合物。结合体外生化活性实验，深入研究抑制剂的工作机理，并在细胞及动物模型上验证其抑制效应。这些研究将有利于我们高开发特异抗病毒药物，且具有较高的推广及应用潜力，也可用于其他细胞质内复制的RNA病毒的药物开发，对病毒病的防治提供依据。
冠状病毒-9*
传染病是现代社会的重要威胁，如急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合征（MERS）、埃博拉及寨卡等。2003年暴发的SARS曾严重影响了中国和新加坡。SARS和目前持续暴发的MERS都源于或推测源于蝙蝠，提示未来SARS或MERS样冠状病毒也极可能从蝙蝠逃逸并造成严重的公共卫生问题。双方在蝙蝠病毒方面的合作研究结果使我们坚信聚焦于蝙蝠携带的冠状病毒会为未来新发传染病的暴发提供早期预警。基于双方在蝙蝠病毒方面长达12年的合作基础，本项目将从三个方面开展合作研究：（1） 建立针对冠状病毒的核酸富集技术和高通量测序优化技术平台用于检测蝙蝠携带的所有已知或未知冠状病毒；（2）建立多重血清学检测方法用于检测主要冠状病毒簇核衣壳蛋白的交叉反应抗体；（3） 建立基因改造的细胞系用于冠状病毒分离。研究成果将改善和加强现行的早期预警、快速检测及诊断技术，为SARS或MERS样新发传染病提供技术支撑。
冠状病毒-10*
近年来发生的高致病冠状病毒传染病（SARS和MERS），皆为动物源病毒经适应和进化而跨种传播感染人类，猪源冠状病毒——猪流行性腹泻病毒（PEDV）感染人类的风险也逐渐引起国内外学者的重视。已有研究报道，PEDV不仅可感染猪、蝙蝠与猴等动物细胞，还可感染人源细胞；对该病毒的受体氨基肽酶N（APN）的研究发现，猪的APN与人的APN都能与PEDV高效结合；再者，针对职业暴露风险人群的血清学调查结果显示PEDV存在对人的感染。目前，国内外对PEDV感染人类的风险及可能跨种感染的机制缺乏研究。本课题针对我国PEDV流行地区规模化猪场职业暴露人群进行系统的血清学与分子流行病学研究，深入了解PEDV在职业暴露人群中的感染状况；分离猪源PEDV流行毒株并分析病毒S蛋白区的基因遗传变异特征；采用病毒受体介导感染模型进行PEDV跨种感染风险预测和评估。通过该研究为今后PEDV的感染预警和防控提供基础数据。
*素材均来自于网络
