泛素化合物库的组成和作用 | MedChemExpress

蛋白泛素化 (Protein ubiquitination) 是指在泛素酶的催化作用下，给底物蛋白添加泛素分子的过程。蛋白泛素化是体内普遍存在的一种翻译后修饰，对蛋白的降解、DNA 修复、细胞周期调控，基因表达调控等发挥重要作用，在肿瘤、神经性退行疾病，心血管疾病等疾病治疗中具有重要意义。

蛋白泛素化系统包括泛素分子、泛素激活酶 E1、泛素结合酶 E2、泛素连接酶 E3 以及去泛素化酶 (Deubiquitinase，DUB)，在泛素-蛋白酶体途径中，还需要蛋白酶体 (Proteasome) 的参与。泛素分子经由 E1、E2、E3 酶的级联反应，共价结合到底物蛋白的赖氨酸残基上，实现了蛋白的泛素化。被泛素化标记的蛋白要么被蛋白酶体降解，要么被转运至细胞的特定部位，执行相应的调控功能。泛素化是一个可逆的过程，被泛素化标记的蛋白在去泛素化酶的作用下，可以脱去泛素分子，水解下来的泛素分子还可以在体内继续参与泛素化过程，循环利用。

图 1. 蛋白泛素化过程[1]

泛素分子是由 76 个氨基酸组成的一种高度保守的多肽。泛素分子对底物蛋白的修饰是多样的：单个泛素分子结合到底物蛋白赖氨酸残基上，可形成单泛素化修饰 (Monoubiquitylation);多个泛素分子结合的底物蛋白多个赖氨酸残基上，可以形成多泛素化修饰 (Multiubiquitylation);由于泛素化分子本身也含有 7 个赖氨酸残基，已经结合到底物蛋白上的泛素分子的赖氨酸残基仍然可以继续结合泛素分子，形成泛素链 (Ubiquitin chain)。泛素分子对底物蛋白的不同修饰决定了蛋白不同的命运,如 K11 异质泛素链修饰可以诱导蛋白的降解；K63 泛素链修饰主要参与组蛋白修饰，DNA 修复及转录调控；单泛素化修饰介导内吞作用等。

图 2. 不同泛素化修饰对细胞的调控作用[2]

蛋白泛素化在肿瘤的发生和治疗中发挥重要作用，泛素化系统中某些成员表达失调会导致细胞稳态失衡，发生癌变。如 MDM-2 是一种 E3 泛素连接酶，其作用底物为 p53 , p53 是一种重要的抑癌基因，在 50% 以上的肿瘤中都发现有 p53 突变现象。MDM-2 表达上调会导致 p53 被过度降解，诱发癌症的发生。因此 MDM-2/p53 作为癌症治疗的靶点而广受关注。另外，研究表明，泛素-蛋白酶体途径对阿尔兹海默症，帕金森症等神经退行性疾病的发生也起着关键的调控作用。

蛋白泛素化是体内普遍存在的一种蛋白修饰，对细胞的生命活动调控发挥着重要作用，也参与了多种疾病的发生。由于泛素化系统的复杂性，对泛素化的研究仍具有很大挑战。为方便科研研究，MCE 新推出了泛素化合物库，主要靶向 E1/E2/E3 酶，NEDD8 激活酶（NAE）, DUB, 蛋白酶体， P97 等泛素化系统中的关键成分，为研究泛素化机制及相关疾病提供了便利。

参考文献：

[1] Hochstrasser, M. Origin and function of ubiquitin-like proteins. Nature 458, 422–429 (2009).

[2] Akutsu M, Dikic I, Bremm A. Ubiquitin chain diversity at a glance. JCell Sci 2016;129:875–80.

[3] Callis J. The ubiquitination machinery of theubiquitin system. ArabidopsisBook. 2014;12:e0174. Published 2014 Oct 6.