2022年5月，国际药物警戒学会官方期刊Drug Safety推出《AI和ML在药物警戒中的作用》专辑，全面介绍了该领域的最新进展和实践。
葛兰素史克副总裁兼安全创新与分析负责人Andrew Bate和美国西北大学范伯格医学院预防医学系副教授Yuan Luo为专辑主编。
专辑共16篇文章，以下是简要介绍。
《AI和ML促进药物安全》
通讯作者：
GSK副总裁兼安全创新与分析负责人Andrew Bate
文章简介：
药物警戒 (Pharmacovigilance, PV) 正处于一个巨大的变革时期，人们对包括ML在内的新技术在推动这一必要变革中所能发挥的作用进行了大量讨论。
AI和ML在药物警戒领域的常规使用很有限，这有很多原因。然而，有迹象表明，这种情况正在发生变化，其中一些障碍开始被克服。特别自然语言处理在从电子健康记录的自由文本中提取信息方面得到了广泛使用。
AI和ML在药物警戒领域的广泛应用包括：预测药物审批、患者自动报告不良事件、药物编码、不良事件报告因果关系评估、疾病预测等。
《利用ML促进药品不良反应的个案因果关系评估》
通讯作者：
杨森研发中心Yauheniya Cherkas
文章简介：
个案安全报告 (individual case safety reports, ICSR) 的因果关系评估是药物警戒个案层面审查的一个重要步骤，旨在确定患者接触某种药物是否与患者发生的不良事件有因果关系。
本研究的目的是开发一种基于ML的模型，该模型可以预测ICSR中观察到的药物反应组合的因果关联的可能性。
我们使用了来自公司上市后数据库的一组带注释的ICSR (5万例)。这些数据富含来自外部和内部数据源的新补充特征，旨在捕捉时间合理性、科学有效性和混杂性等方面，这些方面已被证明有助于因果关系判断。利用这些特征，我们构建了一个贝叶斯网络 (BN) 模型来预测药物-事件对因果关系评估。
与使用全局内省的临床判断相比，该模型在预测药物-事件对的因果关系评估方面表现出较高的性能。模型的灵敏度为0.900，模型的PPV为0.778。
这些结果表明，对ICSR因果关系进行稳健的概率建模是可行的，并且在模型开发中使用的方法可以作为此类因果关系评估的框架，从而改进安全决策。
《基于监督ML的信号验证分类决策支持》
通讯作者：
拜耳数字转型和信息技术制药、医疗事务、药物警戒和监管事务决策科学和高级分析专家Muhammad Imra
文章简介：
药物警戒中的信号验证 (Signal validation) 是对潜在的安全性信号的支持性数据进行评估的过程。
本研究通过准确识别最合适的预定义信号验证类别，探索了预测ML模型在多大程度上支持安全专家的决策。
我们从公司的安全数据库中提取了六种药品的累积数据，包括历史SDR (signals of disproportionate reporting, 报告比值失衡信号) 验证和个案安全报告，用于ML模型的训练和测试。我们实现了一个基于决策树的监督多类分类器模型，然后进行SHapley Additive exPlanations (SHAP) 分析，通过识别模型中的关键预测特征来减轻集成模型的“黑匣子”效应。在回顾性分析之后，进行了一项前瞻性实验，以测试模型在现实生活中的准确性和用户接受度。
我们的ML模型在3个月内对六种药品的预测准确度在83%到86%之间。该模型的适用性得到了公司安全专家的确认。此外，系统的预测为安全专家提供了有价值的信息，并帮助他们高效、一致地审查SDR。
该实验表明，可以训练多类分类模型来准确预测SDR的信号验证类别。
《基于AI的药物警戒在有限资源环境下的应用》
通讯作者：
南方医科大学卫生管理研究所弓孟春
文章简介：
随着AI技术的快速发展，以及以电子方式存储的大量药物警戒相关数据，迫切需要将数据驱动的自动化方法应用于药物警戒的各个方面，以协助医疗保健专业人员。然而，数据的数量和质量直接影响AI的性能，在资源有限的环境中实施AI面临着特殊的挑战。
分析在资源有限的环境中基于AI的药物警戒的挑战和解决方案，可以改善这些环境中的药物警戒框架和能力。在本综述中，我们将挑战总结为四类：为基于AI的药物警戒系统建立数据库、缺乏人力资源、AI技术薄弱、政府支持不足。本研究还讨论了在资源有限的环境下基于AI的药物警戒的可能解决方案和未来展望。
有限资源环境下基于AI的药物警戒的关键点
《常规安全监测的黑天鹅事件和智能自动化》
通讯作者：
GSK副总裁兼安全创新与分析负责人Andrew Bate
文章简介：
有效识别以前不可信的安全信号，是成功药物警戒的核心组成部分。及时、可靠和高效的数据摄取和相关处理对此至关重要。“黑天鹅事件”是意想不到的严重情况，药物警戒致力于快速应对与药物或疫苗使用相关的潜在黑天鹅事件。
我们认为，首先，一些明显的黑天鹅事件 (尽管在医学上出乎意料) 会表现出与其他安全数据相似的数据属性，并不证明在算法上是不可预测的；其次，标准的和新兴的ML方法仍然可以在ML系统设计中通过适当的认识和考虑以及纳入特定的缓解和支持策略，对此类数据异常值保持稳健。我们认为，管理潜在黑天鹅事件数据的有效方法对信任至关重要，本文概述了在数据摄取期间处理潜在黑天鹅事件数据的几种策略。
可被视为药物警戒黑天鹅事件的不同药物或疫苗不良事件对的案例，以及这些案例如何为未来的ML数据摄入策略提供信息
《用于药物警戒的AI，准备好迎接黄金时代了吗》
通讯作者：
美国FDA药物评价和研究中心监测和流行病学办公室Robert BallView
文章简介：
人们对AI在药物警戒方面的应用非常感兴趣。尽管美国FDA正在广泛探索将AI应用于药物警戒领域，但我们重点关注AI在处理和评估提交给FDA不良事件报告系统 (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS) 的个案安全报告 (ICSR) 方面的应用。我们描述了一个考虑AI为药物警戒做好准备的一般框架，然后是AI在工业和FDA中应用于ICSR处理和评估的一些案例。
我们的结论是，AI可以有效地应用于ICSR处理和评估的某些方面，但目前AI算法的性能需要"human-in-the-loop (人在回路中)"以确保良好的质量。我们确定了在充分发挥AI在ICSR处理和评估方面的潜力之前需要解决的科学和政策问题，包括”human-in-the-loop"AI系统的质量保证方法、大规模、公开可用的训练数据集、定义明确且可计算的”认知框架"、将AI应用于药物警戒的正式社会技术框架，以及开发将AI应用于药物警戒的最佳实践。
2011年至今FDA将AI应用于PV的主要努力
《基于ML的AI在药物警戒中的应用：范围回顾》
通讯作者：
哈佛大学医学院生物医学信息学系Andrew L. Beam
文章简介：
本研究对基于ML的AI的使用进行了范围审查，以了解其如何被用于药物警戒任务，描述与其他领域的差异，并确定通过使用ML来改善药物警戒的机会。
检索了PubMed、Embase、Web of Science和IEEE Xplore数据库，以识别2000年至2021年9月发表的与ML在药物警戒中的使用相关的文章。在手动筛选7744篇摘要后，共有393篇论文符合标准。
结果显示，大多数研究 (53%) 侧重于使用传统统计方法检测安全信号。在使用较新的ML方法的研究中，61%的研究使用了现成的技术并稍作修改。时间分析显示，近年来，深度学习等较新的方法使用越来越多。
AI的进步尚未完全渗透到药物警戒领域 (尽管最近的研究表明这可能正在改变)。在整个药物警戒管道中，存在着实施ML方法的机会。
《关于药物警戒中的AI/ML的行业观点》
通讯作者：
艾伯维药物警戒和患者安全业务流程办公室Neal Grabowski
文章简介：
TransCelerate BioPharma是一家非营利组织，其使命是在全球生物制药研发界开展合作，以确定、优先考虑、设计和促进旨在推动高效、有效和高质量交付新药的解决方案的实施。
TransCelerate的成员包括艾伯维、安进、安斯泰来、阿斯利康、拜耳、勃林格殷格翰、百时美施贵宝、默克KGaA、葛兰素史克、强生、礼来、默沙东、辉瑞、诺华等20家制药公司。
TransCelerate报告了2019年、2020年和2021年成员公司关于在药物警戒流程中使用智能自动化的调查结果。成员公司在整个个案安全报告 (ICSR) 处理过程中增加了智能自动化解决方案的实施数量和范围，特别是基于规则的自动化，例如机器人流程自动化、查找和工作流。
药物警戒组织对智能自动化解决方案的规划、试点和生产实施非常感兴趣并迅速采取行动，这些解决方案可以自动执行任务 (基于规则的自动化) 和/或模拟类人数据解释和决策。
ML和其他基于AI的智能自动化可以真正实现转型并改变数据进入和流经药物警戒组织的方式。
《ML的因果推断：在药物警戒中的应用》
通讯作者：
美国西北大学范伯格医学院预防医学系副教授Yuan Luo
文章简介：
我们旨在讨论ML方法以及因果推理范式在药物警戒中的应用。我们首先回顾了药物警戒的数据来源。然后，我们研究了传统的因果推断范式，它们在药物警戒中的应用，以及ML方法和因果推断范式如何被整合以提高传统因果推断范式的性能。最后，我们总结了目前主流的基于相关的ML模型的问题，以及ML是如何试图通过整合因果推断范式来解决这些问题。
我们的文献搜索显示，大多数现有的数据源和药物警戒的任务都不是为因果推断而设计的。此外，在采用ML-因果推理综合模型方面，药物警戒工作也比较滞后。我们强调了目前在药物警戒研究中，将因果推断与ML相结合的几个趋势性方向或差距。
最后，我们的文献检索显示，采用因果推理范式可以缓解ML模型的已知问题。我们可以预见，药物警戒领域可以从ML领域的进展中获益。
药物警戒数据源、分析方法、药物警戒任务和因果推理范式之间的关系
《使用AI进行自动药物编码：对WHODrug Koda不良事件报告的评估》
通讯作者：
瑞典乌普萨拉监测中心Eva-Lisa Meldau
文章简介：
将不良事件 (adverse event, AE) 报告中描述的药品与标准化药物字典 (如WHODrug Global) 中的具体条目进行编码，是病例处理活动中一个耗时的步骤，尽管其具有自动化的潜力。许多机构已经在使用文本处理方法和同义词列表实现药物编码的部分自动化，但解决诸如拼写错误、缩写或模糊的商品名称等挑战需要更先进的方法。
WHODrug Koda是一个药物编码引擎，使用文本处理算法、内置编码规则和ML，将药物逐字逐句编码到WHODrug Global。我们的目的是评估WHODrug Koda对来自VigiBase (WHO的全球个体病例安全报告数据库) 的AE报告在自动化程度和编码质量方面的药物编码性能。
结果显示，与简单的直接匹配基线相比，Koda可以将自动化水平从61%提高到89%，同时提供高的编码质量，准确率达到97%。
尽管Koda是为临床试验而设计的，但Koda在AE报告的药物编码方面实现了自动化水平和编码质量，与之前Koda在临床试验数据上的评估结果相当。因此，Koda可以帮助企业在很大程度上实现AE报告的药物编码自动化。
《在分布式数据网络中应用ML进行药物流行病学和药物警戒研究：机会、挑战和考虑因素》
通讯作者：
哈佛大学医学院和哈佛大学皮尔格林卫生保健研究所Sengwee Toh
文章简介：
在分布式数据网络 (DDN) 内获得更多的电子健康数据，使人们对使用数据适应性ML技术产生了越来越大的兴趣，这种技术可以在高维数据中自动建立复杂的关联模型，只需最少的人工指导。然而，DDN中数据库的孤岛式存储和多样化性质为使用ML带来了独特的挑战。在本文中，我们讨论了在DDN中应用ML进行药物流行病学和药物警戒研究的机会、挑战和注意事项。
我们首先讨论了DDN执行的主要活动类型以及如何使用ML。接下来，我们讨论影响DDN在实践中如何工作的实际数据相关因素。然后，我们结合这些讨论，共同考虑ML的机会如何受到DDN的实际数据相关因素的影响，从而导致一些挑战。我们提出了应对这些挑战的不同方法，并强调了现实世界的DDN已经或正在采取的帮助缓解这些挑战的努力。
尽管有这些挑战，在DDN中使用ML的时机已经成熟，这些数据适应性建模技术在药物流行病学和药物警戒研究中的效用在未来几年内可能会继续增加。
《利用全国范围内的药物警戒数据，验证AI对患者药物不良反应报告的自动编码支持》
通讯作者：
法国波尔多大学药物流行病学小组Louis Létinier
文章简介：
药物不良反应报告通常由药物警戒专家手工评估，以检测与药物相关的安全信号。随着最近报告范围扩大到病人和与大众媒体有关的卫生危机的出现，药物不良反应报告目前经常被药物警戒网络淹没。
AI可以帮助支持药物警戒专家在这种危机中的工作，通过对报告进行自动编码，使他们能够优先处理或加速人工评估。在之前的一项研究显示出初步成果后，我们利用一个更大的全国性数据集开发并比较了最先进的ML模型，旨在对病人的药物不良反应报告进行自动预编码。
我们的AI模型在对病人的药物不良反应报告进行自动编码方面表现出很好的性能，各种方法的结果非常相似。我们的系统自2021年1月起由法国国家卫生当局部署，以促进COVID-19疫苗的药物警戒工作。还需要进一步的研究来验证该工具在现实生活中的表现。
《药物警戒中的智能远程保健：未来展望》
通讯作者：
哈佛医学院David W. Bates
文章简介：
药物警戒通过检测和预防药物不良事件来提高患者的安全性。然而，存在限制药物不良事件检测的挑战，导致许多药物不良事件被低估或报告不准确。其中一个挑战包括能否获得来自不同来源的大量数据集，包括电子健康记录和可穿戴医疗设备。
AI，包括ML方法，如自然语言处理和深度学习，可以检测和提取药物不良事件的信息，从而使药物警戒过程自动化，改善对已知和记录的药物不良事件的监测。此外，随着对远程医疗服务需求的增加，在管理急性和慢性疾病方面，AI方法可以在检测和预防药物不良事件方面发挥作用。
在本综述中，我们讨论了AI方法如何有助于提高药物警戒质量的两个使用案例，以及AI在远程医疗实践中的作用。
深度学习在药物警戒方面的优势
《识别和减轻预测药物批准的潜在偏差》
通讯作者：
麻省理工学院计算机科学和人工智能实验室Andrew W. Lo
文章简介：
ML模型越来越多地被用于基于临床试验中期结果预测药物开发结果。这项工作的一个关键挑战是如何解决历史药物审批数据中各种形式的偏差。
我们旨在识别和减轻药物审批预测中的偏差，并量化去偏的财务价值和药物安全方面的影响。
我们实例化了去偏移变量自动编码器(Debiasing Variational Autoencoder, DB-VAE)，这是自动去偏移的最先进模型。我们在Informa Pharma Intelligence提供的Citeline数据集上对该模型进行了训练和评估，以根据II期试验结果预测最终的药物开发结果。
DB-VAE在预测药物开发结果方面取得了更好的性能 (VS未去偏移的基线)。DB-VAE区分了大型制药公司和小型生物技术公司开发的药物。
我们的分析表明，去偏提高了后期药物开发的财务效率。从药物警戒的角度来看，去偏模型更有可能识别出既安全又有效的药物。
《药物警戒中的AI：术语、概念、应用和局限性介绍》
通讯作者：
牛津大学Nuffield初级保健科学系循证医学中心Jeffrey K. Aronson
文章简介：
AI工具在加强药物警戒活动方面具有巨大潜力。药物警戒专家不需要是AI专家，但他们应该对AI有足够的了解，以探索与AI专家合作的可能性。现代AI的概念可以追溯到阿兰-图灵的工作，特别是他在20世纪40年代末和50年代初关于”模仿游戏”的论文。
在药物警戒中采用AI的工具一直很缓慢。ML与自然语言处理和数据挖掘相结合，研究数据库中的药物不良反应，如在电子健康记录、索赔数据库和社交媒体中发现的不良反应，有可能加强对已知的不良影响和反应的描述，并检测出新的信号。
《使用迭代配对外部验证来确定预测模型性能的内涵：跨越五个数据源预测糖尿病患者1年心力衰竭风险的用例》
通讯作者：
鹿特丹大学医学中心伊拉斯谟医学院医学信息学系Ross D. Williams
文章简介：
外部验证是临床预测模型开发的一个重要方面。然而，医疗数据库缺乏互操作性一直是阻碍其大规模应用的最大障碍。最近数据库互操作性的改进为模型开发和外部验证提供了标准化的分析框架。
IPEV (Iterative pairwise external validation, 迭代配对外部验证) 是一个框架，它使用轮流的模型开发和验证方法，对整个数据库网络的性能评估情境化。我们用IPEV预测了2型糖尿病患者的1年心衰风险。
结果表明，IPEV提供了跨数据库和跨模型复杂性的上下文模型性能。案例分析表明，IPEV在标准化数据和分析的新时代提供了巨大的机会，以前所未有的规模提高了对预测模型的洞察力和信任度。
参考资料
https://link.springer.com/collections/hcihfdeiig
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