智化科技（Chemical.AI）是一家AI赋能化学的研发科技型公司，利用人工智能技术和化学大数据，研发出能大幅度提高化学科研效率的工具，致力于打造化合物智能规划平台，塑造化学的未来。其核心产品ChemAIRS通多样化的合成策略来提升合成路线设计和预测其成功率。2021年，智化科技（Chemical.AI）还在上海建立了智化实验室（ChemAI LAB），能够基于AI技术和大数据赋能的化学合成算法，结合机器人技术，将突破现有合成化学服务效率的瓶颈为行业提供更专业，更高效的化学合成服务。目前，智化科技(Chemical.AI)已成功为多家国内外知名药企及CRO公司提供技术服务，在合成路线设计，工艺路线设计，合成服务等方向展开深度合作。
大家知道目前市面上出现了一些熟知的治疗新冠的药物，如默克公司的莫匹拉韦(Molnupiravir)，美国吉利德科技公司推出的瑞德西韦(Remdesivir)和辉瑞公司研发的帕克洛维(Paxlovid)等。3月17日，国际药品专利池(Medicines Patent Pool, MPP)组织宣布，授权全球35家公司仿制生产辉瑞新冠口服药Paxlovid的重要组分奈玛特韦(Nirmatrelvir)的原料药或制剂以及最终组合产品。
帕克洛维(Paxlovid)合成路线
辉瑞公司这款口服药物Paxlovid(帕克洛维)，是由2种药片组成的复方抗病毒药物。其中一片是奈玛特韦(Nirmatrelvir)，它是一种3CL pro的抑制剂，可以直接与新冠病毒3CL pro活性位点结合，抑制新冠病毒3CL pro的活性，从而阻止病毒的复制。
图1.Nirmatrelvir分子结构式
另一片是利托那韦(Ritonavir)，虽然利托那韦对新冠病毒中的蛋白酶没有作用，但是利托那韦对肝脏中的多种代谢酶（CYP酶或肝药酶）均有较高的抑制作用，使这些代谢酶作用减弱，这样就使与其一起服用的其它药物代谢减慢，它也是一款成熟的艾滋病毒和癌症等的蛋白酶抑制剂。
图2.Ritonavir分子结构式
奈玛特韦(Nirmatrelvir)合成路线
下图所示是去年公布的用于奈玛特韦(Nirmatrelvir)生产的合成路线。该药物分子是一个带有5个手性中心的分子，由两个关键的手性中间体T3和T9先经过缩合得到中间体T10, 再使用温和的伯吉斯试剂将酰胺变成氰基，得到Nirmatrelvir，这个氰基也是使病毒蛋白酶失活的关键的基团。T3是由T1的胺酯交换和T2的脱除Boc得到；T9经T4和T5的缩合、水解、脱Boc最后胺酯交换得到。由于起始原料中已经带有构型确定的手性中心，所以后面的每一步转化不需要手性催化剂或者手性分离。
图3.Nirmatrelvir公布的合成路线
ChemAIRS是智化科技(Chemical.AI)推出的一款AI大数据合成路线设计辅助系统，面向具有有机合成需求的所有用户。通过AI算法 大数据实现有机分子合成路线设计，帮助企业实现数字信息化转型，加快药物研发效率。例如ChemAIRS可以快速查询到4条Remdesivir已知报道的合成路线，并且会给出每一步合成操作详情等。对于Nirmatrelvir分子，在向ChemAIRS数据库导入该分子的专利文献数据前，ChemAIRS已经能在短时间给出十多条预测合成路线。
与原合成路线不同的是，预测路线将原路线最后一步Burgess脱水提前到含有氰基的中间体A2的制备（如下图所示），随后A2与T9缩合得到最终化合物。从整体的设计路线思路来看，ChemAIRS设计思路同原路线接近，同样选择了手性底物作为原料，避免后续步骤中手性的构建、拆分，而且准确地识别每一步的手性。需要特别指出的是，目前ChemAIRS数据库中并没有收入Nirmatrelvir相关文献专利，无法参照已知路线，这也再次证明了ChemAIRS有能力设计出与化学家相同策略的路线。
图4.ChemAIRS对Nirmatrelvir合成路线预测
对于中间体A2中氰基的引入，由酰胺脱水是常用方法。算法中给出另一种引入氰基的方法（如下图所示）。T1经过还原、氧化得到醛B2，B2和羟胺作用得到肟，接着B2在CDI或者I2/NH3作用得到氰基，给出了不同条件下合成氰基的方法，体现出ChemAIRS能提供多种合成路径的优势。
图5.中间体A2合成路线
从上面可以看出，ChemAIRS能够辅助化学家更高效的设计化学合成路线，其AI设计的路线与10年丰富经验的化学家设计的路线在化学可行性上相同甚至较之更好。ChemAIRS这一面向未来的智能化学合成平台同时也促成了智化科技(Chemical.AI)同许多国内外的知名药企的合作。
2022年9月，轩竹生物宣布同智化科技(Chemical.AI)达成战略合作，聚焦于肿瘤，代谢，消化等领域，共同致力于持续开发具有核心自主知识产权的创新药。与轩竹的战略合作不仅代表着行业对智化科技(Chemical.AI)的认同，同时也是对其ChemAIRS平台的认可。ChemAIRS是一个基于AI 机器学习 大数据的路线设计平台，具有分子逆合成路线设计、正向合成分子库、可合成性评估及工艺路线优化等功能；同时也可以自主学习实验室的反应记录，通过导入ELN反应数据，AI可以通过参考成功的ELN反应，给出预测的路线，利用实验室的反应数据，在未来可以有效的实现实验室数字化转型。
轩竹生物旗下的山东轩竹专注于小分子药物研发, 山东轩竹CEO 李嘉逵博士表示:“我们很高兴能够通过与智化科技(Chemical.AI)的合作，基于智化科技ChemAIRS分子逆合成路线设计功能，在药物自主研发领域为新药研发工作提供更多化学可行性高的路线、提高合成效率，降低合成成本，从而帮助我们大幅地提高了新药研发的效率，实际地做到了提效降本。”
智化科技(Chemical.AI)的创始人/ CEO夏宁博士表示：“ChemAIRS通过AI 大数据赋能药物开发，极大地提高了新药在化合物合成和化合物筛选阶段的化学工作效率，帮助缩短了大量的药物分子路线设计时间的同时也节约了大量的新药研发成本。我们很高兴能与轩竹协手共同解决新药研发过程中的难点和痛点，实现合作共赢”。
9月底智化科技(Chemcal.AI)将推出最新版本的ChemAIRS系统。新版ChemAIRS在算法优化后将会大大提升路线的化学可行性，AI通过深度学习后可以推荐精准可行的智能条件，提供最短的智能合成路线等功能。
智化科技(Chemical.AI)
智化科技（Chemical.AI）成立于2018年，是一家AI赋能化学的研发科技型公司，利用人工智能技术和化学大数据，研发出大幅度提高化学科研效率的工具，致力于打造化合物智能规划平台，以塑造化学的未来。核心产品ChemAIRS通多样化的合成策略来提升合成路线设计和预测其成功率。2021年，智化科技（Chemical.AI）还在上海建立了自动化实验室（ChemAI LAB），基于AI技术和大数据赋能的化学合成算法，结合机器人技术，将突破现有合成化学服务效率的瓶颈为行业提供更专业，更高效的化学合成服务。目前，智化科技已成功为国内外知名药企提供化学合成服务，并且在逆合成路线设计、可合成性评估、正向合成分子库及工艺路线优化等方向展开深度合作
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