2022年3月7日，哈尔滨工业大学臧天仪教授团队在BMC Bioinformatics上发表文章。作者提出了CNN-DDI，一种使用卷积神经网络（CNN）架构来预测药物与药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）的新型算法。首先，作者从药物类别、靶标、作用的通路和酶作为特征向量提取特征相互作用，并采用Jaccard相似性作为药物相似性的测量。然后，根据药物功能的表示，作者构建了一个新的卷积神经网络作为DDI的预测模型。
背景
药物-药物相互作用（DDI）是药物之间的反应。它们被分为三种类型：协同、拮抗和无反应。作为一项快速发展的技术，预测DDI相关事件在药物开发和疾病诊断领域得到越来越多的关注和应用。在这项工作中，作者不仅研究了两种药物是否相互作用，还研究了具体的相互作用类型。文章提出了一种基于学习的方法，使用卷积神经网络来学习特征表示和预测DDI。实验结果表明，药物类别作为一种新的特征类型应用于CNN-DDI方法是有效的，并且使用多个特征比单个特征信息量更大且更有效。因此，CNN-DDI在预测DDI的任务上比其他现有算法更具优势。
方法
CNN-DDI主要包括两部分：组合特征选择模块和基于CNN的预测模块。如图1所示，CNN-DDI组合了四个药物特征并获得低维表示，作为CNN模型输入。然后建立深度CNN模型来计算DDI类型的概率。该算法步骤如下：首先，使用四种类型的特征从特征选择模块中选择特征向量。对特征进行编码并生成二进制向量，向量的每个值表示组件是否存在。然后，计算Jaccard相似度来衡量药物之间的相关性。这样，得到特征向量作为预测模块的输入。接着，将特征向量输入预测模块。基于CNN的预测模块由卷积层、全连通层和softmax层组成。卷积层可以增强学习深度特征的能力。通过DDI的预测器，得到所有DDI相关事件类型的概率，并选择概率最高的事件。
图1. CNN-DDI模型图
首先，评估两种药物之间的相似性。特征选择包括两个步骤：（1）计算Jaccard相似度分数以评估药物之间的相关性。（2） 生成特征向量作为所述预测模块的输入。
DDIMDL数据集。将DDI的事件分类为65种类型，而不仅仅关注它们是否相互作用。数据集包括从DrugBank收集的572种药物和74528例DDI相关事件。它是一个手动收集的数据源，提供药物综合信息和描述DDI的统一语法。为了扩展DDIMDL的信息，本文作者从DrugBank中提取药物类别。572种药物在DDIMDL中有1622种类型。
药物的特征可以表示为二元向量，值为1或0。值1表示存在组分，值0表示不存在组分。例如，数据集有1622种类别。因此，类别可以表示为1622维位向量，该值表示药物是否属于该类别。类似地，可以从一种药物中提取四个二元特征向量，对应四个特征。然后通过相似性度量计算两种药物特征向量之间的相似性。
如图1所示，基于CNN的预测模块是预测DDI事件的重要部分。从选择模块中选择的特征是预测模块的输入向量。考虑到所选特征包含噪声和CNN的优势，决定在预测模块中使用CNN。
CNN具有以下优点：（1）卷积层利用连接的稀疏性和参数共享，参数较少。（2） 卷积层从全局特征和局部特征中提取信息。在DDI预测任务中，分类结果不仅与全局药物特征密切相关，而且与部分特征组合密切相关。因此可以提高特征学习的能力。因此，在本文中，将CNN作为监督模型，用于提取综合特征信息以预测DDI。
CNN-DDI使用了残差连接，增强了多层特征的相关性。在本文中，使用的激活函数是LeakyReLU。与其他激活函数相比，LeakyReLU可以增加特征稀疏性并降低梯度消失的可能性。考虑到预测DDI的事件是一项分类任务，使用softmax函数作为最后一个全连接层的激活函数。最终的损失函数设定为交叉熵损失。
结果
作者对比了CNN-DDI和四种先进算法的有效性。这四种算法分别是随机森林（RF）、梯度提升决策树（GBDT）、逻辑回归（LR）和K最近邻（KNN）。在实验中，将RF的决策树数设置为100，KNN的邻居数设置为4。表1显示了CNN-DDI算法在这6种评估指标中的性能优于其他四种方法。
表1. 不同方法间对比
表2. 不同特征的CNN-DDI效果对比
作者进一步测试了具有不同特征类型的CNN-DDI模型的性能。实验结果如表2所示，其中T, P, E, C分别表示使用靶标（target），通路（pathway），酶（enzyme），类别（category）特征。对于单特征模型，使用药物类别作为特征的CNN-DDI表现最佳。因此，药物类别作为一种新的特征类型应用于CNN-DDI方法是有效的。总的来说，使用多个特征信息丰富，有助于CNN-DDI比单一特征表现得更好。在所有组合中，四个特征的组合具有最高的得分。因此可以证明，每个特征都在一定程度上提高了CNN-DDI的性能。
总结
本文研究了基于卷积神经网络的药物副作用预测模型，通过使用深度卷积网络，和集成药物相关的多源特征，显著改进了对药物-药物互相作用关联的预测。
参考资料
[1] Zhang et al., CNN‑DDI: a learning‑based method for predicting drug–drug interactions using convolution neural networks, BMC Bioinform, 2022
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