编译 | 张翔 审稿 | 陈泽慧
今天给大家介绍的是密歇根大学药学院孙笃新教授团队，与百时美施贵宝的转化开发和临床药理学中心的Simon Zhou博士合作，在Acta Pharmaceutica Sinica B(APSB)上发表了一篇评论文章( Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it? )。作者在文中提出药物结构-组织暴露量/选择性-药效之间的关系（structure‒tissue exposure / selectivity-activity relationship，STAR）体系来改进药物优化过程。该体系根据临床疗效、毒性和剂量的平衡对候选药物分成四类，这有助于改善药物的优化、临床研究和促进临床药物开发的成功率。
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现状-药物研发成功率低
药物的发现和优化是一个漫长、昂贵和高风险的过程，平均需要超过10-15年的时间，每种新药获批临床使用的平均成本超过10-20亿美元。投入如此大量的时间和资金，但是收效甚微。
对于任何一家制药公司或学术机构，候选药物在临床前阶段经过严格优化后，推进到I期临床是一项巨大的成就。然而进入临床阶段后，将有90%的候选药物会在I、II、III期临床试验或药物批准过程中失败。如果将临床前阶段失败的候选药物计算在内，药物研发的失败率将远远高于90%。存在如此高失败率有4种可能原因：缺乏临床疗效（40-50%）、毒性不可控（30%）、成药性差（10-15%）、缺乏市场需求和产品规划策略不善（10%）。
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现有提升成功率的策略
在过去的几十年中，为了提高药物研发成功率，人们在每个环节都付出了巨大的努力。针对上述高失败率有4种可能原因分别采取对应的措施。（1）选择可达到足够的临床疗效的最佳先导候选药物。在临床前和临床研究中已经投入了巨大的精力来提高药物疗效。（2）最大限度减少药物的临床毒性。但是目前还没有完善的策略来优化候选药物，以减少潜在的毒性。（3）优化成药性。在药物优化过程中对药物特性的标准进行了严格选择，包括溶解度、渗透性和代谢稳定性等。然而，临床药物开发的总体成功率并没有明显提高，仍保持在10%-15%的低水平。（4）优化药物开发战略规划。由经验丰富的专家进行战略规划，人工智能(AI)提供最先进的分析工具，使制药公司能以更有效、经济的方式预测患者的需求和市场趋势。
药物研发通常包括靶点验证、化合物筛选、药物优化、临床前疗效和毒性测试、临床I期试验（安全性和药代动力学）、II期试验（在小量患者群体中试验剂量/疗效/毒性），以及III期试验（在大量患者群体中试验剂量/疗效/毒性），最后监管机构批准后才能上市使用。
在过去几十年里，每一环节均受到严格地优化和验证，同时已经成功的策略在药物开发过程中被正确地实施，但是临床药物开发的总体成功率仍然很低，仅为10%-15%。
图1. 药物研发过程及其成功率
面对该现状，我们会有此疑问：
（1）为什么尽管在过去的几十年里实施了许多成功的策略，但90%的临床药物开发都失败了？是否忽视了药物开发过程中导致高失败的某些方面？
（2）如何提高临床药物开发的成功率？
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药物研发中被忽视的因素导致高失败率
在过去几十年，尽管药物研发过程中使用了很多策略，但是的确忽视了一些因素。一方面，靶点验证，即确认分子靶点是人类疾病的原因和药物的预期靶点，在临床药物研发中仍具有挑战性。另一方面，当前的药物优化过程可能过分强调了一个方面，而忽略了其他方面，其可能误导对候选药物选择并使得临床剂量/疗效/毒性失衡。
3.1 靶点验证具有挑战性
任何药物的研发都需要严格对药物靶点进行两类验证：一种是确认分子靶标是否为导致人类疾病的原因，一个分子靶点只有在药物成功开发后才能得到完全验证，这为第一个新药（First-in-class）在研发中带来了挑战。另一种是确认一个分子靶点是否是药物分子的预期靶点，通常通过SAR研究结合分子靶点的特异性/亲和性来确认。但是因为药物的药理作用（疗效和毒性）可能是由于抑制其他未知的分子靶点，而与预期靶点不同，从而影响药物优化过程，导致药物靶点的验证仍然具有挑战性。最后，即使靶点验证实验通过了，仍然有许多候选药物在临床I、II和III期试验中失败。
3.2 药物优化过分强调某个方面，但忽略误导候选药物选择和影响临床剂量/疗效/毒性平衡的因素
（1）目前药物严格优化的主要有两个方面:
- 严格优化先导化合物的SAR（Structure-activity relationship），抑制分子靶点的高活性、高特异性，以获得更好的疗效，减少脱靶效应;
- 严格优化药物溶解度、渗透性、稳定性、血浆蛋白质结合率和血液中的药物动力学（PK）参数等，使先导化合物具有很好的成药性。
（2）药物优化过程忽略疾病靶标组织与健康组织的药物暴露量/选择性的平衡
在临床药物开发中，需要平衡药物的临床剂量、疗效和毒性之间微妙关系，以优化患者的受益和风险。理想的候选药物对分子靶标应具有高效和特异性的抑制而不产生脱靶效应，在疾病相关靶组织中有高暴露量，在最佳剂量下(理想情况是低剂量)获得足够的疗效，或在最佳剂量下(即使在高剂量下)能尽量减少在健康组织中的暴露量，以减少其毒性。
比如，用于治疗COVID-19的抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）的最新例子表明，与正常组织相比，药物暴露在疾病靶点组织中对于剂量/疗效/毒性的微妙平衡至关重要。目前药物优化过程过于强调利用SAR优化药物对靶点结合的活性/特异性，而忽视了暴露量/选择性在疾病靶组织与健康组织中的平衡，从而误导了药物候选的选择，使临床剂量/疗效/毒性失衡，导致失败率较高。
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STAR改进药物优化，平衡临床剂量/疗效/毒性
临床药物开发的成功与否取决于最佳候选药物的选择，正确的靶标验证和临床剂量/疗效/毒性之间的微妙平衡。
由此，我们提出了药物结构-组织暴露量/选择性-药效之间的关系（structure-tissue exposure / selectivity-activity relationship,STAR）体系来改进药物优化过程。STAR根据候选药物三个方面，即药物对靶点的活性/特异性（高/低）、药物靶组织暴露量/选择性（高/低）和所需的临床剂量来平衡临床疗效/毒性（高/低）将候选药物分类分为4类(I-IV类)。四类候选药物(I-IV类)需要不同的策略来选择先导药物，优化临床剂量，平衡临床疗效/毒性。STAR的成功应用将提高四类不同候选药物的药物优化和临床研究效率，提高临床药物开发的成功率(如图2)。
图 2. STAR系统选择最佳临床候选药物，平衡临床剂量/疗效/毒性，以改进药物优化过程，从而提高临床药物研发的成功率。
I类候选药物是最理想的，在平衡临床剂量/疗效/毒性的临床试验中具有最高的成功率。因为该类候选药物对其药物靶点具有高特异性/活性，在疾病靶标组织中具有高暴露/选择性。仅需低剂量即可获得足够的疗效，且毒性较低。
II类候选药物目前在药物优化过程被过分强调了，由于该类候选药物对其药物靶点具有高特异性/活性和在疾病靶标组织中低暴露/选择性，为了需要高剂量才能达到足够的疗效，毒性不可控，应谨慎评估其适应症，优化剂量，平衡临床疗效和毒性。
III类候选药物对药物靶点具有相对较低但足够的特异性/活性，在疾病靶标组织中具有较高暴露量/选择性。只需低至中等剂量即可达到预期的临床疗效，且毒性可控，具有较高的临床成功率。但是在药物优化过程经常错误地在早期阶段终止试验。
IV类候选药物对药物靶点特异性/活性较低、对靶组织暴露量/选择性低，需要高剂量才能达到预期疗效，毒性不可控，该类候选药物是最不受欢迎的，应该在药物优化过程的早期阶段终止，大多数IV类候选药物在临床开发中失败，成功例子非常有限。
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STAR在药物优化过程中如何实施及合理展望
未来将使用AI和CRISPR技术能更好地确认对疾病和药物靶点的验证，并通过开展体外高通量筛选、开发人工智能(AI)辅助计算模型进行评估、使用无创成像技术等技术实现对药物的优化。STAR的应用将提高四种不同类别候选药物的药物优化和临床研究效率，提高临床药物研发成功率。
尽管STAR系统能更好优化候选药物和临床试验，提升药物研发的成功率，但是远远不能达到90%。合理的期望是将现有10%-15%的成功率提升至30%-40%，这是很为显著的提升，这可以显著降低药物研发的资金成本和时间成本，从而更加有效地、尽早地研发治疗各种人类疾病的药物。
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总结
本文讨论了在药物研发过程中，90%的临床药物开发在临床研究和药物审批中失败，并提出四种可能原因，尽管采取了许多正确策略，但是成功率仍然较低。对此现状分析发现：现有药物优化过分强调某个方面，但忽略误导候选药物选择和影响临床剂量/疗效/毒性平衡的因素导致了高失败率。由此，作者提出了STAR体系，根据候选药物三个特性，将候选药物分类分为4类(I-IV类)，不同类别的候选药物(I-IV类)根据不同的策略来选择先导药物，以优化临床剂量，平衡临床疗效/毒性，提升药物研发的成功率。最后介绍了STAR体系在药物优化过程中的实施以及合理展望。
参考资料
- Duxin Sun, Wei Gao, Hongxiang Hu, Simon Zhou, Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?, Acta Pharmaceutica Sinica B, 2022, ISSN 2211-3835.
- https://m.antpedia.com/news/2702307.html
