实体瘤 MRD 概念及检测路线
MRD 的概念最早在白血病诊疗中提出，是指白血病诱导化疗完全缓解（complete response, CR）后（或者骨髓移植治疗后），在体内残留少量白血病细胞的情况，用于预测复发风险和指导后续治疗。MRD 的表述包括三种，分别为可测量残留病灶（Measurable Residual Disease）、微小残留病灶(Minimal Residual Disease)及分子残留病灶（Molecular Residual Disease）。在实体瘤中，通常使用分子残留病灶的概念，其具体定义可概述为：经过治疗（通常为根治性治疗）后，传统影像学（包括 PET/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肿瘤的持续存在和临床进展可能[1]。
目前针对实体瘤的 MRD 检测路线，可简单分为两种，即固定化 panel 和个体化 panel。前者通常使用一个预先设计的、包含特定高频基因变异的中小型 panel，对所有受检者进行 MRD 检测（通常为 Tumor-naive），可谓 “千人一面”；而后者通常先对每个患者的肿瘤组织进行测序（通常是 WES 测序）获取变异信息（即 Tumor-informed），然后挑选肿瘤组织中检测出的十几个到几十个突变，设计个体化 MRD 监控 panel，可谓“千人千面”。
图1：固定化 panel 和个性化 panel 技术路线的比对[2]
两种技术路线各有其优缺点，可简单总结为：
固定化 panel | 个体化 panel | |
|---|---|---|
优点 | 单次监控成本较低、周期较短 | 敏感性高、连续监控成本低 |
缺点 | 敏感性受限、连续监控成本较高 | 单次监控成本较高、周期较长、无法用于新原发肿瘤突变的监控 |
实体瘤 MRD 检测的价值
MRD 在实体瘤中的临床应用价值，主要包括预后评估以及辅助/巩固治疗的指导。其中第一个价值目前已基本得到公认，已有众多实体瘤的相关研究证实：对根治性治疗后患者的血液进行 ctDNA 检测（无论是单个时间点检测还是连续动态监控），结果提示与 ctDNA 阴性患者相比，ctDNA 阳性患者的复发风险更高、预后更差。
图2：多个实体瘤相关研究表明 MRD 检测具有预后提示价值
除了具有预后评估价值外，MRD 检测还具有潜在的根治术后辅助/巩固治疗指导价值。众所周知，现阶段单纯基于临床病理因素的实体瘤患者术后辅助治疗策略并不精准，导致大量本来无需接受辅助治疗的患者成为“陪绑”进而造成过度治疗。因此，基于 MRD 状态指导辅助治疗决策的制定，以此筛选和富集真正能够从辅助治疗中获益的人群，是 MRD 研究领域当下最重要的探索方向之一。其中最具代表性、证据等级最高的研究是今年发表在新英格兰上的针对II期肠癌患者开展的前瞻性、干预性研究——DYNAMIC 研究[3]。该研究主要目标是为了证明 MRD 指导下的辅助治疗策略可以减少接受辅助化疗的患者数量而不影响无复发生存（RFS）。研究主要结果显示：相比对照组（非 ctDNA 指导治疗组），ctDNA 指导治疗组辅助化疗比例降幅接近 50%（28% vs 15%），且患者的 RFS 并未受到影响，其中 ctDNA 指导治疗组 vs 标准治疗组的 2 年和 3 年 RFS 分别为 93.5% vs. 92.4%，91.7% vs. 92.4%。
图3：DYNAMIC 研究表明 ctDNA 指导下的辅助治疗不影响 RFS
除上述 DYNAMIC 研究外，非小细胞肺癌（NSCLC）中多项前瞻性观察性研究结果也表明，术后 MRD 阳性患者能够从辅助治疗中获益，MRD 阴性患者可能无法获益[4-6]。
图4：NSCLC 中有关术后 MRD 状态对于辅助治疗的潜在指导价值
而在尿路上皮癌（UC）中，也有重要且振奋人心的数据表明 MRD 潜在的辅助治疗指导价值。大型 III 期临床研究 IMvigor010 评估了阿特珠单抗辅助治疗用于在初次切除后具有高复发风险的肌层浸润性 UC（MIUC）患者中的临床价值，结果显示阿特珠单抗相较于单纯观察，并未改善 ITT 人群的无疾病生存（即 DFS，为主要研究终点），因此该研究以失败告终。但值得一提的是，2021年6月发表于 Nature 期刊上的关于 IMvigor010 研究中 ctDNA（MRD）的生物标记物探索性分析结果显示[7]，术后 MRD 状态或可指导阿特珠单抗辅助治疗。该研究表明，术后 ctDNA-MRD 呈阳性的患者比 ctDNA-MRD 呈阴性的患者有更高的肿瘤复发风险，且仅术后 ctDNA-MRD 阳性患者能够从阿特珠单抗辅助治疗中获益：DFS 提高了42%（5.9个月vs 4.4个月，HR=0.58），总生存率（OS）提高了41%（25.8个月vs 15.8个月，HR=0.59）；而术后 ctDNA-MRD 阴性患者无法从阿特珠单抗辅助治疗中获益。
图5：IMvigor010 中 MRD 状态对于辅助治疗的潜在指导价值
上述结果提示，对于临床病理提示高复发风险的 MIUC 患者，并非所有人都适合接受辅助免疫治疗，因此筛选和富集优势获益人群是后续的研究重点。基于此项研究结果，罗氏公司已开启前瞻性的 IMvigor011 研究[8]，在此研究中，将针对性入组 MRD 阳性患者，以评估阿特珠单抗辅助治疗在此类人群中的临床价值。若该研究取得阳性结果，将进一步夯实 MRD 在尿路上皮癌中的辅助治疗指导价值。
图6：IMvigor011 研究设计
综上所述，MRD 在实体瘤中的预后评估价值已被充分证实，其在辅助/巩固治疗中的潜在指导价值也已被初步证明。当然，未来仍需更多前瞻性、干预性的高级别临床研究加以进一步证实。但不可否认，肿瘤的精准治疗又多了一项新的、充满前景的工具——MRD 检测。
参考文献
1. 吴一龙，陆舜，等. 非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识[J]. 循证医学，2021年6月第21卷第3期.
2. Cancer Discov. 2021 Dec 1;11(12):2968-2986.
3. N Engl J Med. 2022 Jun 16;386(24):2261-2272.
4. Clin Cancer Res. 2022 Aug 2;28(15):3308-3317.
5. Cancer Discov. 2022 Jul 6;12(7):1690-1701.
6. Nat Commun. 2021 Nov 19;12(1):6770.
7. Nature. 2021 Jul;595(7867):432-437.
8. 2021 ESMO Abstract 3716.
《生信了》2022年10月
