导语
基因组分析可以提供预后和预测信息来指导临床护理。目前依然缺乏能够可靠预测患者对胃癌化疗和免疫检查点抑制反应的生物标志物。
背景介绍
对不同癌症生物标志物的挖掘一直是热点，今天小编带来的这篇文章，作者使用自己研发的机器学习算法 NTriPath 来识别胃癌特异性 32 基因特征，与胃癌患者的预后相关，可指导胃癌患者的临床护理。文章发表在《nature communications》上，影响因子为17.694，文章题目为：Development and validation of a prognostic and predictive 32-gene signature for gastric cancer。
数据介绍
本研究所用数据来自 1999 年至 2010 年在延世大学接受手术切除的 567 名胃腺癌患者、2018 年至 2020 年在首尔圣玛丽医院治疗的 28 名患者和延世大学 17 名患者的样本。还包括了TCGA、ACRG等发表的胃癌队列数据。
结果解析
01
技术路线
本文技术路线如图1所示。
图 1
02
预后相关32基因特征和分子亚型的鉴定
由于本研究发现由 NTriPath 确定的前三个通路产生的预后效用最高，接下来便通过前三个通路基因进行后续分析。前三个胃癌特异性通路由 32 个基因组成，包括 TP53、BRCA1、MSH6、PARP1 和 ACTA2等，根据 32 个基因的表达水平对 567 名患者队列进行了一致性聚类，并根据一致性累积分布函数 (CDF) 图和增量面积图以及对一致性矩阵的手动检查发现了四种不同的分子亚型，如图2A所示。
图 2
通过单因素Cox分析，本研究发现分子亚型与年龄 、分期和神经周围浸润 的差异显著相关（表 1）。还观察到各组之间的总体生存率存在显著差异；第 1 组患者的结果最好，未达到中位总生存期，而第 4 组患者的中位总生存期最差，中位总生存期为 65 个月（图 2B）。
表 1
对单因素分析中显著的变量进行的多因素 Cox 比例风险分析表明，年龄、分期和分子亚型与死亡风险独立相关（表 2）。
表 2
03
机器学习识别风险评分以预测五年总体生存率
接下来本研究试图将 32 基因特征的预后能力应用到临床相关工具中，使临床医生能够估计胃癌患者五年总生存率的可能性，本研究使用支持向量机 (SVM) 构建了一个二元分类器。结果发现风险评分可预测五年总生存期（图 2C）。重要的是，本研究发现在所有数据集中，风险评分与预后无关，而临床和病理特征与预后较差相关（表 3）。这些结果表明，基于 32 基因签名的机器学习衍生的风险评分预测了胃癌患者五年总生存期的概率。
表 3
04
分子亚型预测对治疗的反应
本研究接下来研究了分子亚型是否可以预测对全身治疗的反应，将单独接受手术的患者与接受三种辅助化疗方案之一的患者进行比较：5-氟尿嘧啶 (5-FU) 单药治疗、5-FU 和铂双药或 5-FU 加另一类全身治疗。本研究对总生存期进行了多因素 Cox 比例风险分析，结果发现，与未接受辅助化疗的 28 名第 3 组患者相比，接受 5-FU 加铂治疗的 18 名第 3 组患者的总生存期显著提高。相比之下，接受 5-FU 加铂治疗的 12 名第 1 组患者的生存率低于未接受辅助治疗的 26 名第 1 组患者（图 3)。
图 3
为了确定分子亚型是否也预测对免疫检查点抑制剂的反应，本研究分析了接受免疫检查点抑制剂治疗的复发性或转移性胃癌患者的样本，纳入共计 90 名患者。基于 SVM 模型的 32 基因特征，每位患者被分为四种分子亚型之一。本研究观察到第 1 组和第 3 组对派姆单抗的反应率远高于第 2 组和第 5 组患者 ( 图 4)。这表明分子亚型还可以预测复发性或转移性胃癌患者对免疫检查点阻断的反应。
图 4
小编总结
本研究所用的机器学习工具 NTriPath是之前的研究成果，通过将已知的分子相互作用网络与体细胞突变数据相结合，可以产生肾细胞癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤的预后信息。在这项研究中将这种方法用于胃癌，这是一种几乎没有可用生物标志物的疾病，基于 32 个基因的表达生成了一个分子亚型方案，发现分子分类与对免疫检查点抑制剂的反应有关，从诊断时获得的组织样本中生成分子特征可以为预后和治疗计划提供临床上重要的信息。然而，目前的研究受到该研究团队分析的回顾性的限制，可能会被选择偏差所混淆，虽然本研究发现分子分类器与对免疫检查点抑制剂的反应增加有关，但反应可能无法准确预测总体存活率，32 基因特征的预后和预测能力的分子机制研究仍需不断深入。本研究为癌症signature的研究提供了一种新思路，值得大家学习借鉴！
