Study: Brain Charts for The Human Lifespan. Image Credit: Alina Bratosin / Shutterstock.com
在过去的几十年里，神经成像技术已经在人类脑科学的基础研究和临床研究中普遍使用。然而，与身高和体重等人体特征的生长图表相比，目前缺乏参考标准来量化随年龄变化的神经成像指标。
因此，如图1a所示，研究创建了一系列跨越人类整个生命周期的大脑图表，从15周大的胎儿到100岁的成年人。显示了人类大脑在生命早期迅速扩张，并随着年龄的增长而缓慢萎缩的变化过程。
正常大脑生长发育参考标准
研究人员使用基于位置、尺度和形状的广义加法模型(GAMLSS)创建了人类寿命的大脑图表。具体研究方法为，将GAMLSS模型拟合到大脑的四个主要组织体积的结构性磁共振成像数据上。如图1b-e所示，依次为，总皮质灰质体积(GMV)、总白质体积(WMV)、总皮质下灰质体积(sGMV)和总脑室脑脊液体积（脑室或CSF)。
研究人员利用大脑图表，首次确认了人类大脑的发育里程碑。例如大脑的主要组织在什么年龄阶段达到体积峰值以及大脑的特定区域何时发育成熟。使研究人员能够度量在大脑中非常早期的、快速的变化；以及随着年龄的增长，大脑长期而缓慢的衰退。研究结果发现：
- 从妊娠中期开始，脑灰质（脑细胞）的体积迅速增加，并5.9岁时达到顶峰，然后体积开始缓慢下降。
- 从妊娠中期到儿童早期，脑白质（大脑连接）的数量也迅速增加，并在28.7岁时达到峰值。
- 50岁后，脑白质体积的开始加速下降。
- 皮层下的灰质（控制身体功能和基本行为）体积，在青春期14.4岁时达到顶峰。
相比之下，脑脊液在2岁之前呈增长趋势，之后呈稳定状态直至30岁前，然后缓慢呈线性增长，在60岁时开始呈指数增长。灰质个体差异在早期发育过程中增加，在4岁时达到峰值，而皮层下灰质变异性在青春期后期达到峰值。白质个体间变异在40岁时达到峰值，而脑脊液在人类寿命结束时变化最大。
图1：人脑图表
人类大脑的扩张和萎缩
研究人员使用了GAMLSS建模方法评估了全脑范围内（平均皮质厚度和总表面积）和34个皮质区域（如图2所示）。研究发现，人脑皮层总表面积与整个生命周期中大脑总体积(TCV)的变化密切相关(图2a)。这两个指标在大约11-12岁时，都达到了峰值。相比之下，皮质厚度在1.7岁时，明显达到峰值。这与之前的研究结果一致，即皮质厚度在围产期增加，在发育后期下降。
另外，研究发现了神经发育轨迹的区域差异。与5.9岁的白质达到峰值相比，34个皮质区域的区域灰质体积的峰值的年龄变化很大，为大约2岁到10岁。初级感觉区最早达到峰值体积，达到峰值后下降较快。而额颞联合区达到峰值较晚，且达到峰值后下降较慢(图2b)。
图2：扩展的整体和区域的皮质形态表型。
发育里程碑
灰质在青春期前达到峰值，皮质下灰质在青春期中期达到峰值，白质在成年早期达到峰值（如图3所示）。灰质，皮质下灰质，白质的增长速度都在婴儿期和儿童早期达到峰值。大脑总体积的增长速度在灰质和白质的最大速度之间，大脑总体积的增长速度大约在7个月时达到峰值。大脑总体积和皮质下灰质体积的两个主要里程碑（速度峰值和大小）（如图3所示）与新生儿和青少年的身高和体重的变化速度相吻合。平均皮质厚度的速度更早地达到了峰值，在产前时期的-0.38岁（相对于出生），大约对应于妊娠中期。
图3：神经发育里程碑
个体化百分位数
利用与年龄相关的标准化脑图进行了基准测试，计算了个体化百分位分数。汇总数据集的临床多样性，使研究能够全面分析百分位数得分的病例-对照差异。相对于对照组(CN)，在诊断为多种疾病的大(N>500)病例组中，百分位数得分存在显著差异（图4）。临床病例对照分析中，皮质厚度和表面积的差异，与体积组间差异的趋势类似。阿尔茨海默病的总体差异最大，女性患者中灰质体积差异最大(中位数百分位数评分=14%，与CN中位数相差36个百分点，图4a)。此外，本文引入了一个累积偏差度量，即百分位数马氏距离(CMD)。精神分裂症的CMD在总体上排名第三，仅次于阿尔茨海默病和轻度认知障碍(MCI)(图4c)。
在生命周期的所有主要时期中，无论诊断类别如何，病例中的CMD始终高于对照组。不同时期最大的病例对照差异发生在成年晚期和青春期。成年晚期罹患痴呆的风险增加。在青春期，精神健康障碍发病率增大。
图4.：百分位数的病例-对照组得分的差异和遗传力。
新的MRI数据的局部评分
构建大脑图表的一个挑战是确定样本外MRI数据的百分位数评分。因此，研究人员仔细评估了这类“新”扫描的百分位评分的可靠性和效度。对于每项新的MRI研究，使用最大似然来计算与标准轨迹的统计偏移。研究人员以偏移轨迹为基准评估了新研究中每个个体的百分位分数（图5）。样本外百分位数在多个测试-重测数据集中被证明是高度可靠，并且对图像处理管道的变化具有鲁棒性。
图5：脑图示意图，突出样本外百分位评分方法。
总结
研究汇总了迄今为止最大的神经成像数据集，用于构建典型和非典型的人类大脑发育和衰老的标准人脑图表。研究结果表明，利用构建的人脑标准图表，可以通过MRI按年龄和性别记录脑图像的正常变化速率和方向。此外，这些图表更容易识别遗传易感性和早期环境对大脑神经解剖学的影响。最后，仍需要做更多的工作来制作更准确和更精确的适用于临床实践的图表。
参考文献
Bethlehem, R.A.I., Seidlitz, J., White, S.R. et al. Brain charts for the human lifespan. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04554-y
https://www.news-medical.net/news/20220410/Brain-charts-show-changing-morphology-by-age.aspx
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