新智元报道
编辑：Joey 桃子
【新智元导读】谁能想到，一篇被引2300多次的Nature论文，竟涉嫌造假！更严重的是，这篇开创性论文竟误导了全世界阿尔茨海默病研究长达16年。
一篇被引2300多次的Nature论文，竟涉嫌造假。
影响有多恶劣？
这篇开创性论文直接误导了本世纪阿尔茨海默病（老年痴呆）研究长达16年！
然而，这仅是其中的一篇。
今天，Science发表了一篇为期6个月的调查，揭露了埋藏多年之久的学术造假行为。
文章称，美国明尼苏达大学（UMN）神经学家Sylvain Lesné发表的20多篇论文中可能存在学术不端行为。
诺贝尔奖得主、斯坦福大学神经科学家Thomas Südhof表示，
最直接、最明显的损害就是浪费了美国国立卫生研究院 (NIH) 的投入资金，以及后续研究者的思考，因为他们都以这个结果作为自己实验起点。
一次意外发现，竟揭露老年痴呆奠基研究最大骗局
本次事件的主人公是来自范德堡大学（Vanderbilt University）医学中心的神经病学助理教授Matthew Schrag。
他是这一学术造假的披露者。
2021年8月，Matthew Schrag接到了一通电话，他没想到的是这通电话可能会将他卷入学术不端的漩涡。
他的同事想让他与一位律师取得联系，该律师正调查一种名为 Simufilam 的阿尔茨海默病实验药物。
药物的开发商Cassava Sciences声称，其可通过修复一种蛋白质从而改善病人的认知能力，这种「蛋白质可阻止淀粉样蛋白β (Ab) 的粘性脑沉积」——也就是阿尔茨海默症的标志。
而这位律师的客户认为 Simufilam 相关的研究存在造假行为，并以自己的名义向FDA提交了请愿书，要求暂停Cassava Sciences公司关于Simufilam药物的两项III期临床试验。
但在今年二月，这项请愿书因干预程序不正确为由被FDA驳回，但FDA也表示最终会采取行动。
同时也有期刊报道了这份请愿书，但并未透露Schrag的身份。
据《华尔街日报》报道称，美国证券交易委员会也在调查Cas-sava Sciences的研究。
而Matthew Schrag本人，此前已经因为公开批评FDA批准「有争议的抗 Aβ 药物 Aduhelm」而声名狼藉，他自己还曾发表研究反驳Cassava Sciences的言论。
而这次，他担心正参加Simufilam试验中的1800多名志愿者面临副作用风险，且得不到任何治疗效果。
于是他运用自己在医学技术领域的专业知识，查询有关药物Simufilam及其基本原理的已发表图像，结果在数十篇期刊文章中发现了「明显更改或重复的图像」。
Schrag随即向美国国立卫生研究院 (NIH)提交了关于Cassava Sciences发表的34篇论文的报告，并表示对学术不端行为的严重担忧，并对「可能被篡改的图像和可疑的数据」提出质疑。
2021年12月，Schrag想到了PubPeer，这是一家专门负责学术文章审查的网站。
在PubPeer搜索「阿尔茨海默氏症」时，关于The Journal of Neuroscience上几篇论文的帖子引起了Schrag的注意。
帖子对用于区分小鼠脑组织中 Aβ 和类似蛋白质的印迹的真实性表示质疑。
另外贴子下面的评论称其中一些蛋白质条带似乎是复制过的。
后来他发现在同一篇文章中其他的蛋白质印迹也存在类似的问题，图像背景中存在复制的痕迹。
其中，有3篇论文将从未听说过的Sylvain Lesné列为第一作者或通讯作者。Schrag很快发现，Lesné的另一篇论文也受到了PubPeer的审查。
于是，他就扩大范围搜查Lesné其他未被标记的论文。
现在来看，《Science》杂志为期6个月的调查也为Schrag的怀疑提供了有力支持。
Science邀请了行业顶尖的图像分析师和几位顶级阿尔茨海默病研究人员审查了Schrag的大部分报告档案。
他们同意Schrag的观点，并对数百张图片提出了质疑，其中包括 Lesné 论文中的70多张。
发表在Nature上的版本存在切割痕迹，表明对Aβ*56 和其他蛋白质的波段进行了不当篡改
Schrag发现图像中一些蛋白质条带看起来异常相似，存在复制痕迹。
另外一个确凿的证据是，红框中的蛋白质条带在小鼠生命周期中的出现时间要比Aβ*56晚。
同时，他将图像上色使蛋白质条带更加清晰，下图可以看到疑似复制过的蛋白质条带。
根据Schrag的计算，图像的相关性系数显示为1，蛋白质条带相关性系数为0.98。
如此高的相关度绝不可能是偶然现象，这下实锤了属于是。
肯塔基大学阿尔茨海默病专家Donna Wilcock说，这些图片看起来像是「公然的图像篡改范例」。
分子生物学家Elisabeth Bik说，作者似乎通过拼凑来自不同实验的照片来组成数据，并且更改实验数据以迎合假设。
如果Schrag的怀疑是正确的，那么Lesné 的发现就是一个精心设计的海市蜃楼，本世纪被引用最多的阿尔茨海默病研究之一和无数相关实验也将成为骗局。
发现Aβ * 56，让一作成当红明星
2006年发表在Nature的论文为有争议的阿尔茨海默症「淀粉样蛋白假说」提供了有力支撑。
要知道，淀粉样蛋白假说认为脑组织中的Aβ团块 (即斑块) 是这种毁灭性疾病的主要原因。而目前全球有成千上万的老年痴呆患者。
这篇研究一作是Sylvain Lesné，其导师是著名神经科学家、明尼苏达大学教授Karen H. Ashe，也是该论文的通讯作者。
在20世纪90年代中期，她创造了一种转基因小鼠，大量生产人类Aβ，在动物的大脑中形成斑块。
结果发现，老鼠也表现出类似痴呆的症状，并将其当成老年痴呆症的首选模型。
在Ashe的转基因小鼠的大脑中，UMN团队发现了一种以前未知的低聚物物种，称为Aβ * 56。
将分离出的Aβ * 56注射到幼鼠体内，就会发现老鼠回忆以前学过的简单信息的能力急剧下降。
这篇论文直接证明了Aβ亚型是引起老鼠痴呆症的确凿证据，并让Sylvain Lesné一战成名。
这一发现，可以说在当时轰动了整个学术界。
Ashe在其网站上吹捧Aβ * 56是在阿尔茨海默氏症研究中首次在脑组织中发现能够引起记忆障碍的物质。
《自然》杂志发表了一篇社论文章「Aβ * 56是老年痴呆症的头号嫌疑人」。另外，还兴起了一个该领域的论坛Alzforum，题为「Aβ之星诞生了？」
更重要的是，这篇论文发表不到2周，Ashe就获得了著名的神经科学波坦金奖。
Web of Science的数据显示，这篇论文已被约2300多篇学术论文引用，引用数比2006年以来发表的其他4篇阿尔茨海默病基础研究报告都多。
从那时起，NIH每年对「淀粉样蛋白、寡聚物和阿尔茨海默病」研究的投入，从0直接飙升到2021年的2.87亿美元。
这项研究为Sylvain Lesné未来人生铺了一条平坦大道。
2009年， Lesné加入了UMN以及NIH资助的实验室，并将Aβ * 56当作主要的研究重点。
2020年，他成为UMN神经科学研究生项目的领导人。2021年5月，在Schrag向NIH提交其报告的4个月后，Lesné从NIH还获得了令人垂涎的R01资助，长达5年。
关键致病物质找不到？
其实，在Schrag展开调查之前，Aβ * 56在老年痴呆症中发挥作用的证据，就已经引起了人们的关注。
美国肯塔基大学阿尔茨海默病专家Donna Wilcock一直对「纯化」Aβ * 56的研究持怀疑态度。
她指出，这种低聚物是出了名的不稳定，自发转化为其他类型的低聚物。即使在进行净化之后，样本中也可能存在多种类型，因此很难说任何认知效应仅仅是由 Aβ * 56引起的。
事实上，Wilcock和其他人说，几个实验室试图找到Aβ * 56，但都失败了，尽管几乎没有发表这些发现。期刊通常对负面结果不感兴趣，研究人员可能不愿意反驳一位著名的研究者。
有意思的是，淀粉样蛋白和有毒寡聚物假说的主要倡导者、哈佛大学的Dennis Selkoe至少引用这篇文章13次。
在2008年的2篇论文中，Selkoe说他在人体体液或组织中也找不到Aβ * 56。
Selkoe说，其中一张自然杂志上展示纯化 Aβ * 56的图片——显示出非常令人担忧的篡改迹象。
5年后，同样的图像再次出现在由Lesné和Ashe合著的另一篇论文中。
Selkoe表示，在科学领域，一旦你发布了你的数据，如果它不容易被重复，便会担忧它是不正确或不真实的。目前，几乎没有明确的证据表明Aβ*56存在。
目前，Nature在7月14日对2006年发表的这篇论文添加了注释，并着手调查论文中存在质疑的图片。
一个长达16年的骗局，为何如今才被发现？
就像Wilcock等人早已发现根本找不到Aβ * 56，但是却很少有人去发表这些发现。
因为期刊通常对负面结果不感兴趣，研究人员可能也不愿意反驳一位著名的研究者。
无人揭发，只会导致一错再错。
这项研究不仅误导了后续研究工作，甚至耗费了大量资金。
本年度，NIH在涉及淀粉样蛋白的项目上花费了约16亿美元，约占阿尔茨海默症总资金的一半。
正如Selkoe所说，科学家必须证明他们能够发现并纠正罕见的、明显的不当行为。我们需要宣布这些案例，并警告全世界。
参考资料：
https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease
https://www.nature.com/articles/nature04533
