撰文：赵宇
校订：唐力
责编：王开元
© LBI / EPFL / Yu Zhao
协同刺激 (co-stimulation) 是激活T细胞免疫应答的必要生物信号之一，在肿瘤免疫调节中起到不可替代的重要的作用。近年来，以协同刺激抗体 (co-stimulatory agonist antibody) 和细胞因子(cytokine) 等为代表的免疫治疗在临床前期实验中显示出巨大的潜力，然而其临床应用却严重受制于在健康组织中引发非特异性免疫反应而导致的系统毒性(systemic toxicity)。
为解决这一问题，瑞士洛桑联邦理工学院 (EPFL) 的唐力课题组设计了新型的 “开关式免疫调节蛋白 (Switchable Immune Modulator, Sw-IM)”方案。这一方案利用肿瘤微环境中高还原性和弱酸性等特殊的生理条件，通过含双硫键、马来酰亚胺等环境响应性化学键的连接结构将PEG等具有良好生物相容性的亲水聚合物修饰到免疫调节蛋白表面的氨基上以封闭其生物活性。体内给药时，Sw-IM的生物活性在血液循环和健康组织中保持“关闭”状态，从而极大地降低了免疫治疗的系统毒性。当Sw-IM随血液循环进入肿瘤组织后，肿瘤微环境的特异性刺激可以通过高效地切断连接结构中的环境响应性化学键移除作为屏蔽的聚合物，从而在肿瘤组织中特异性地“开启”免疫调节蛋白的生物活性。
Sw-IM技术被首先应用于协同刺激抗体anti-4-1BB。与普通的anti-4-1BB抗体相比，具有氧化还原响应性的“开关式”anti-4-1BB抗体 (Swredoxa4-1BB) 在保持了抗肿瘤免疫效果的同时，可有效避免过度激活脾脏和肝脏中等健康组织中的CD8 T细胞及其引起的毒性和组织损伤。由于氨基普遍大量存在于蛋白表面，Sw-IM技术也广泛适用于包括anti-PD-1、anti-CTLA-4免疫检查点阻断剂和IL-2、IL-15在内的细胞因子等免疫调节蛋白药物。
在临床治疗中，免疫调节蛋白常与过继T细胞疗法 (Adoptive T cell transfer, ACT) 联用以增强后者对固体肿瘤的治疗效果。然而在这类联合治疗中，由免疫细胞在健康组织中大量扩增引发的系统毒性通常更加严重。唐力课题组使用“开关式”IL-15细胞因子超级激动剂 (SwredoxIL15) 与过继T细胞的联用，不仅能达到普通IL-15超级激动剂与过继T细胞联用时的抗肿瘤效果，同时有效避免了CD8 T细胞和NK细胞在健康组织中的激活和扩增， 显著降低了血清中丙氨酸氨基转移酶 (ALT)和门冬氨酸转移酶 (AST) 等肝脏损伤指标，显示出Sw-IM技术的巨大应用潜力。
得益于环境响应性化学的丰富性，Sw-IM的设计具有高度的模块化特性。除了适用于各种免疫调节蛋白之外，还可以通过选用不同的环境响应性化学连接结构使Sw-IM适应多样化的肿瘤微环境。在本工作中，通过精密设计的“自分解 (self-immolative)结构”，Sw-IM可以实现对免疫调节蛋白的“无痕释放 (traceless release)”。另一方面，通过改变屏蔽聚合物的种类、分子量和修饰密度，可以设计调节Sw-IM对肿瘤微环境中特定刺激的敏感度，从而进一步平衡并优化Sw-IM的安全性和抗肿瘤活性。在本工作的最后，该团队通过对不同的屏蔽聚合物分子量和修饰密度的筛选，发现并报道了Sw-IM设计的一般规律。
该研究以化学方法为基础，为提高协同刺激免疫蛋白的治疗安全性开拓了新的思路，也为其投入临床应用提供了更多的可行性。本工作第一作者为唐力课题组赵宇博士，通讯作者为唐力教授。文章发表于https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg7291。
