通过抗原交叉呈递激活CD8 T细胞在消除肿瘤方面非常有效。尽管该功能传统上归因于树突状细胞，但肿瘤相关巨噬细胞（TAM）也可以交叉呈递抗原。同时，TAM也是最丰富的肿瘤浸润白细胞。TAM主要为抗炎的M2表型，其过表达促进血管生成的生长因子（例如，血管内皮生长因子A），促进转移的蛋白酶（例如，基质金属蛋白酶）和抑制性分子（例如，ARG1, IL-10和PDL1）来抑制适应性免疫反应。消耗TAM可以抑制肿瘤生长和转移，且高TAM丰度与许多癌症类型的患者生存率息息相关。这表明M2样TAM可能将成为抗肿瘤治疗开发方面极具潜力的研究靶点。然而，由于TAM调节其交叉呈递抗原能力的机制尚不完全清楚，导致TAM尚未被用于激活CD8 T细胞。
近日，Nature Nanotechnology报道了TAM在其溶酶体中含有过度活跃的半胱氨酸蛋白酶，阻碍了抗原交叉呈递，从而阻止了CD8 T细胞活化。在此基础上，作者开发了一种靶向小鼠TAM溶酶体的DNA纳米装置（E64-DNA）。E64-DNA能够特异性抑制TAM溶酶体内的半胱氨酸蛋白酶群体，通过提高其交叉呈递抗原的能力激活CD8 T细胞来抑制肿瘤生长。此外，当与环磷酰胺组合时，E64-DNA在三阴性乳腺癌模型中展现出持续消退肿瘤的能力。该DNA纳米器件可以以细胞器水平的精确度为目标，重编程巨噬细胞，并在体内实现免疫调节。与递送阿霉素、siRNA或凝血酶等治疗药物的DNA纳米结构不同，这些药物会导致靶细胞死亡，而本文报道的方法不会消除靶细胞。取而代之的是对细胞器重新编程，赋予它一种新的、有益于治疗的特性。
该治疗途径的具体机制为，E64-DNA通过受体介导的内吞作用优先定位于TAM，并运输到溶酶体。通过抑制半胱氨酸蛋白酶的活性，E64-DNA改善了TAM中的抗原交叉提呈，从而激活CD8 T细胞以对抗肿瘤的发生。
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https://www.nature.com/articles/s41565-021-00988-z
