马兴元教授团队在美国AIChE著名期刊《生物工程与转化医学》(Bioengineering & Translational Medicine)，简称BIOENG TRANSL MED (IF2021: 10.711，中科院一区，TOP期刊)上发表题为“Multistage targeting and dual inhibiting strategies based on bioengineered tumor matrix microenvironment-mediated protein nanocages for enhancing cancer biotherapy”的研究论文，该研究在癌症多级精准靶向治疗药物研发方面取得新进展(DOI: 10.1002/btm2.10290)。
恶性肿瘤是危害人类健康、影响生活幸福指数的一大杀手，我国癌症防治形势依然十分严峻。对细胞凋亡的逃避是对传统化疗和放疗产生耐药性的一个重要原因。因此，凋亡蛋白抑制剂(IAP)被认为是癌症治疗的潜在靶点，目前，已经开发出各种策略来下调或阻断存活蛋白的表达，如使用启动子抑制剂、反义核苷酸、核酶、microRNA 和小RNA干扰 (siRNA)来增强细胞凋亡和减弱肿瘤生长。这些小分子直接靶向存活蛋白或通过存活蛋白抑制分子拮抗存活蛋白的激活与稳定。抑制细胞凋亡蛋白的活性被认为是一种具有广谱抗癌作用的方法，但是目前仅从单一水平上抑制其活性，仍存在疗效不佳或引发副作用。因此，迫切需要在核酸和蛋白质水平上同步实现更为精准的靶向抗癌治疗。
为此，本研究在前期多年的生物靶向治疗的研究基础上，开发了针对肿瘤基质微环境蛋白MMP-2敏感的铁蛋白重链纳米笼(FTS/YM155 NCs)，用于共同递送小分子YM155和大分子TmSm蛋白，在肿瘤特异性位点的转录和蛋白质水平（如上图）协同抑制靶标蛋白活性。TmSm通过MMP-2敏感肽(PLGIAG) 融合到FTH单体的C端，该肽对肿瘤微环境有反应并特异性地释放TmSm蛋白。同时，YM155通过分解/重组方法封装在中空纳米笼中，通过与细胞表面TfR1结合进入细胞核，进而抑制Survivin转录。经A549荷瘤小鼠活体成像结果显示（如下图），FTS/YM155 NCs 增强了肿瘤部位的药物积累，并且比对照的单独使用化合物具有更高的肿瘤抑制率（88.86%）；WB揭示可显著下调Survivin 4.43倍、上调 Caspase-3达4.31倍，免疫组化也表明未对正常组织引起损伤，这显示了其在精准治疗策略的应用前景，同时，本研究所构建的肿瘤微环境响应方式，可选择性地将药物积聚到癌细胞中且同时在核酸和蛋白水平进行抑制，其高效性、安全性和用药成本低廉性，有望开发成为临床上有价值的精准治疗方法，并有可能扩展应用到其它癌症及其生物标志物的抑制。
近10多年来，马兴元教授负责的生物药学与细胞工程研究室（BPCE-Lab），在肿瘤精准诊疗合成生物学、纳米抗体、新型疫苗生物制品及哺乳动物细胞系开发等方面取得了一系列研究成果，最新研究结果发表在Frontiers in Oncology(2021)、Pharmaceutics(2021)、NanoMed-NanoTechnol(2021)、Frontiers in Cell and Developmental Biology(2021)、Molecular Pharmaceutics(2020)、Nanoscale(2020)、Cancer Science(2020)、Frontiers in Pharmacology(2020)等国际知名杂志上。华东理工大学生物工程学院胡发彪、邓昌平博士研究生和周依雯硕士研究生为该论文的共同第一作者。华东理工大学药学院郑文云教授、华东师范大学王美艳副教授为本文共同通讯作者；相关研究实验还得到美国北卡罗来纳大学Wenliang Zhang博士的大力支持与悉心指导。该研究得到了国家重点研发计划“合成生物学”专项、国家“新药创制”重大专项，和国家自然科学基金等项目的资助。
原文链接：
https://aiche.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/btm2.10290
