脑地图集在研究大脑解剖和功能方面起着重要的作用。随着对多模态磁共振成像(MRI)方法(如结合结构MRI、弥散加权成像(DWI)和静息态功能MRI (rs-fMRI))的兴趣的增加，有必要基于这三种成像方式构建集成的脑地图集。本研究构建了中国成年人群(年龄22-79岁，n = 180)的多模态脑图谱，包括反映脑形态学的T1图谱、描绘复杂纤维结构的高角度分辨率弥散成像(HARDI)图谱和反映单一立体定向坐标下大脑固有功能组织的rs-fMRI图谱。我们采用大变形自形度量映射(LDDMM)和无偏自形图谱生成方法同时生成T1和HARDI图谱。利用谱聚类，我们从rs-fMRI数据中生成了20个脑功能网络。我们通过联合独立成分分析，展示了使用图谱来探索大脑形态、功能网络和白质束之间的一致性标记。
1. 背景和总结
脑地图集受到了广泛的关注，因为它们在研究大量人群的大脑解剖和功能方面发挥着重要作用。近年来，人们对利用多模态磁共振成像(MRI)方法，如结构磁共振成像(MRI)、弥散加权成像(DWI)和静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)来了解大脑发育、退化、灰质和白质束的异常以及功能组织越来越感兴趣。需要基于结构MRI、DWI和rs-fMRI构建完整的脑地图集，使脑皮层、皮层下结构、白质束和功能网络在一个共同的立体定向坐标空间中良好对齐。著名的脑图谱，如MNI3和ICBM7图谱，是基于高加索人群的t1加权结构图像构建的。有证据表明，不同种族的人在大脑形态上存在差异。在过去的几年中，一些针对中国人口的脑地图集应运而生。Xing等人利用1000名中国成年人构建了一套不同年龄和性别群体的大脑结构图谱。与白种人相比，中国人的大脑形状更圆，长度和高度更短，但宽长比更大。Liang等人利用人群匹配的脑结构图谱对中国受试者进行分割，比使用基于白种人的脑结构图谱获得了更好的分割性能。Yang等人基于中国人群构建了一个脑表图谱，与来自高加索人群的脑图谱相比，在将中国大脑注册到中国脑图谱时显示出了更好的对齐和更高的准确性。Zhang等人发现，在功能上，汉语与语言相关的脑区与运动区和额叶区联系更紧密。图斯，有必要构建种族特有的大脑结构和功能图谱。基于水分子的扩散特性，弥散加权成像(Diffusion-weighted imaging, DWI)已被广泛应用于理解脑白质的微观结构。弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是一种常用的水扩散量化模型。Mori等人构建了一个DTI白质图谱，其中投影和关联白质纤维在立体坐标上被表征。然而，由于DTI通过一个三维椭球张量来描述每个体素的轴突方向，它在解决交叉fbers的复杂架构方面能力有限。为了解决多个体素内纤维取向的问题，人们开发了更复杂的扩散成像技术，如高角分辨率扩散成像(HARDI)、扩散频谱成像(DSI)和q-球成像(QBI)，通过取向分布函数(ODF)恢复复杂的纤维结构，其中ODF是表征白质纤维取向的水分子扩散概率密度函数的角轮廓。Bloy等人构建了青少年的HARDI图谱，并采用自动聚类算法将白质分成比传统DTI提取的白质纤维同质性更高的区域。然而，到目前为止，一个能够模拟复杂的体素内纤维取向的基于中国人群的大脑结构图谱仍然缺失。此外，缺乏综合白质纤维和功能组织的脑图谱。本研究旨在构建中国老年人群(22 ~ 79岁)的多模态脑图谱，包括反映脑形态学的T1结构图谱、描述复杂纤维结构的HARDI图谱和反映脑内在功能组织的rs-fMRI图谱。我们采用大变形自形度量映射(LDDMM)和无偏自形图谱生成同时生成了结构T1和HARDI图谱。利用谱聚类，我们从rs-fMRI数据中生成了20个脑功能网络。此外，我们还通过联合独立成分分析(ICA)，展示了使用图谱来探索与年龄和性别相关的脑形态学、功能网络和白质束之间的一致性标记。
2. 方法
2.1 被试
该研究由新加坡国立大学机构审查委员会批准，所有参与者在参与前均提供书面知情同意。本研究招募了214名年龄在22岁至79岁之间的健康中国受试者。当父母和祖父母都是中国人的时候，中国民族就被定义了。排除以下条件的受试者:(1)重大疾病/手术(心、脑、肾、肺手术);(2)神经或精神障碍;(3)学习障碍或注意力缺陷;(4)头部损伤伴意识丧失;(5)身体上/内不可拆卸的金属物体，如心脏起搏器;(6)糖尿病或肥胖;(7)简易精神状态检查(MMSE)得分低于24分。此外，本研究采用三种脑成像模式，包括t1加权MRI、静息态fMRI (rs-fMRI)和小头部运动的高角度分辨率弥散图像(HARDI)。因此，本研究共纳入180名受试者，年龄22 ~ 79岁(男性77人，女性103人)。图1显示了本次研究中受试者的年龄和性别分布。
图1 性别和年龄分布
2.2 数据采集和预处理
在新加坡国立大学临床成像研究中心，所有受试者均使用32通道头部线圈的3t西门子Magnetom Trio Tim扫描仪进行扫描。图像协议包括:(i)高分辨率各向同性t1加权磁化制备快速梯度召回回波;(ii)各向同性轴向静息态功能MRI (rs-fMRI)成像方案;各向同性高角分辨率扩散成像(HARDI);各向同性t2加权成像方案。在进行rs-fMRI扫描时，受试者被要求闭上眼睛。
t1加权图像校正强度不均匀性，然后使用FreeSurfer(版本5.3.0)进行颅骨剥离。一名训练有素的研究人员根据https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/FsTutorial/TroubleshootingData上给出的指示进行了后期处理质量检查。对rs-fMRI数据进行切片定时、运动校正、颅骨剥离、带通滤波(0.01-0.08Hz)和数据大平均标度(全脑模态值为100)预处理。计算帧内位移(头部运动特征)，将rs-fMRI数据显示帧内位移(FD)大于0.5mm的受试者排除在本研究之外。图2显示了受试者间rs-fMRI数据的平均帧内位移分布。本研究中所有受试者的平均FD均小于0.2 mm。其中90%平均FD小于0.1mm。因此，本研究利用6个参数从rs-fMRI信号中回归出头部运动，并从rs-fMRI信号中回归出脑脊液和白质信号。时间带通滤波(0.01-0.08Hz)。对DWI图，在FSL中，利用互信息对图像进行无扩散加权的平滑变换，首先对每个被测对象的图像进行运动和涡流畸变校正。在研究对象中，我们遵循Huang等人中详细介绍的程序来纠正由于大脑中b0易感性差异而导致的DWIs几何失真。简单地说，t2加权图像作为解剖学参考。将无扩散加权的基线图像与t2加权图像相结合的形变表征了DWI的几何畸变。为此，首先使用flirt进行受试者内部配准，以去除扩散加权图像和t2加权图像之间的线性变换(旋转和平移)。大变形异构度量映射(LDDMM)寻求最优非线性变换，使基线图像变形，而不扩散加权到t2加权图像。然后对每幅扩散加权图像进行对称变换，以纠正非线性几何畸变。使用Dhollander等人提出的方法对扩散梯度进行重新定向。最后，我们利用Aganj等提出的基于HARDI的考虑立体角约束的方法估计方向分布函数(odf)。ODF是表征白质纤维取向的水分子扩散概率密度函数的角轮廓。
图2 平均帧位移分布
2.3 利用t1加权和扩散加权图像生成结构图谱
本研究采用大变形异型度量映射(LDDMM)同时生成包括结构t1加权MRI和HARDI在内的多模态结构脑图谱。
2.4 功能图谱分割
本研究基于所有受试者在上述结构空间的rs-fMRI数据，构建皮层和皮层下区域的功能分区。单个rs-fMRI数据与我们在各自t1加权图像之间通过LDDMM创建的结构性t1加权图谱对齐。考虑到谱方法是一种可靠的、经过良好验证的大脑分区方法，因为它们特别适合解决一般性问题，并且与其他聚类方法(如分层聚类)相比，它们往往能提供更均衡的大小的分区，我们使用谱聚类从rs-fMRI数据构建功能分区。首先，从结构图谱中减去包含94个白质分区的白质掩模，构建灰质掩模;其次，利用灰质掩模中任意两个体素的时间进程之间的Pearson相关性，计算个体的体素两两相似度矩阵。保留负功能连接，并进行与正连接相同的计算程序。在单个功能连接矩阵上平均一组相似性矩阵，然后标准化为最大值为1，最小值为0。第三，利用组平均相似度矩阵进行光谱聚类。利用轮廓指数(Silhouette index)来衡量簇内紧凑性和簇间分离之间的平衡，从而确定簇的数量。轮廓系数值越高，聚类结果越好。在本文的其余部分，我们将把功能集群称为功能网络。
为了评估功能分区的再现性，我们通过留一交叉验证重复谱聚类分析。然后我们计算每个重复的新功能网络和原功能网络的重叠率。此外，我们比较了我们的分区与分级聚类产生的Ward算法。我们的研究选择了Wald的层次聚类方法，因为它在生成函数包的鲁棒性方面是一种被证明很好的层次聚类算法。以往的研究表明，Wald方法优于几种脑功能分区方法，如几何聚类和k-means聚类。我们的研究计算了我们的分区与Wald分层聚类方法产生的分区的重叠率。
3. 数据记录
3.1 结构核磁和HARDI图集
图3显示了结构t1加权图(图a)和HARDI GFA(图b)。GFA，类似于FA，表征了相对于单位球的白质纤维分布的整体形状。GFA值越大(最大值为1)表示光纤取向越复杂，而GFA值为0则表示ODF为球形。图3c显示中脑ODF、胼胝体、上纵束(SLF)。前两个显示同步的纤维取向，最后一个显示交叉的纤维在SLF。
图3 结构图集
3.2 静息态功能脑图集
谱聚类算法从rs-fMRI数据中识别出22个功能网络。图5a展示了轮廓系数，表明轮廓系数在大脑被分为22个功能网络时达到最大值。目测舍弃2个主要位于脑白质和脑脊液的功能网络，得到最后20个功能网络。图4展示了大脑轴向图上的20个功能网络，图6提供了每个网络的三视图。20种功能网络的描述信息如表S2所示。
图4 静息态功能图集
图5 模型选择和脑功能分区可复制性
小脑和皮下网络。小脑被分为左小脑和右小脑两个功能网络，而皮层下网络包括基底神经节、丘脑和中扣带。图6的第一排显示了两个小脑网络和一个皮层下网络。
初级感觉皮层。20功能网络包括3个主要感觉网络，即位于运动皮层的感觉运动网络、位于楔叶的初级视觉网络和枕侧网络(图6中第二排)。
DMN和显著网络。默认模式区域被划分为三个功能网络(图6中的第四行)。楔前叶、扣带回后和角回组成了后默认模式网络(DMN)。内侧额叶、前扣带和尾状核进一步聚集到左、右前DMN中。同样地，脑岛、壳核和丘脑被分成两个单侧功能网络，即左显著和右显著(图6中第三排的前两个面板)。
颞叶网络。颞叶被划分为四个功能网络。中颞网络位于中颞区(图6第6行第1个图)，颞网络覆盖了颞极、海马、旁海马和杏仁核(图6中5行第1个图)。两种网络均呈现双侧模式。将下颞和中颞进一步划分为两个单侧颞功能网络，即左颞和右颞功能网络(图6中的5行)。
额顶网络。额顶叶皮层被分为5个功能网络。眶额网络清晰地勾勒出眶额皮质。注意网络位于下顶叶皮层，呈现双侧模式。执行控制网络在顶叶、颞叶和枕叶皮层表现为分散的双侧模式，而在额叶上皮层表现为减少的左对应模式。额上皮层与前扣带和基底神经节进一步聚集在左、右额叶网络中(图6最后一行)。
图6 20功能网络
3.3 整合结构和功能图集
图7展示了完整的结构和功能图谱，其中灰质被分割成20个功能网络，白质被分割成94个白质束。本文中使用的地图集和所有图像数据可以在NITRC https://www上找到。nitrc.org/projects/adultatlas46。
图7 整合结构和功能图集
4. 技术验证
图8展示了我们的结构地图集，包括t1加权地图集(图a)和HARDI GFA地图集(图b)，并与基于不同种族受试者创建的成熟成人地图集进行了比较。在视觉上，我们的t1加权图谱(面板a， (i))比MNI152图谱(面板a， (ii))具有更好的对比度。我们T1加权图谱中脑沟和脑回的模式与MNI152图谱(图a， (ii))和IIT T1图谱47(图a， (iii))中的模式基本一致。另一方面，我们的HARDI GFA图谱(图b， (i))的白质解剖细节比FMRIB58 FA图谱(FMRIB，牛津，英国)更清晰(图b， (ii))。主要的白质束，包括胼胝体、放射状冠、内囊、外囊、上、下纵束，以及小的特征，包括前连合和浅表白质，在我们的HARDI GFA图谱中也观察到了(图b， (iii))。
图8 结构图集的比较
5. 使用注意
我们使用整合结构和功能图谱来检查大脑形态、功能网络和白质束的同步模式，这与性别和年龄有关。为此，我们采用联合独立成分分析(ICA)来结合结构和功能测量。对于功能数据，我们基于我们的20个功能网络计算网络级功能连接矩阵。对于结构t1加权数据，我们使用皮质厚度来表征皮质带。我们将年龄相适应的功能图谱映射到皮层表面，并计算每个功能网络的平均皮层厚度。根据HARDI图谱计算各白质束的平均GFA值。结果，多模态融合的输入矩阵包括34个厚度度量，来自白质包层的94个度量，以及210个功能连接，包括190个网络间功能连接和20个网络内功能连接，来自每个受试者的功能图谱。
我们根据赤池信息准则(AIC)和最小描述长度(MDL)估计选择了14个IC成分(图9a)。图9b显示了每个IC的负荷。然后，我们分别基于Pearson相关和t检验调查了这些组件的年龄和性别差异。图9c中最上面一排表示负负载最大的ICs。该成分的负荷未表现出显著的年龄相关变化，但表现出显著的性别差异。与性别相关的部分包括左额叶、眶额叶和初级视觉网络的皮层厚度，连接左颞叶的白质束，以及颞区与注意网络、后DMN和侧枕网络之间的功能连接。该成分可能反映了男性和女性在语言任务中大脑的不同招募。图9c中最下面的一排显示了正载荷最大的IC，显示了与年龄相关的显著增长(最后一张图的散点图)。这一与年龄相关的组成部分包括执行控制网络的皮层厚度、右侧小脑与感觉运动和皮层下网络之间的功能连接、皮层下与左前DMN之间的连接，以及连接皮层下小脑区域与大脑皮层的弥散白质束。该成分可能反映了皮层下和皮层间功能连接的年龄相关性变化。
图9 脑白质束皮层厚度、功能网络连通性和GFA的联合独立成分分析
参考文献：Chinese adult brain atlas with functional and white matter parcellation
