2021年11月10日，美国国立卫生研究院的Noel Southall等人在Nat Rev Drug Discov杂志发表文章，对过去十年中成功的药物开发的时间框架进行了总结和分析。
前言
新药开发从申请第一项专利开始就是一场与时间的赛跑，了解从首次人体研究到监管部门批准的时间对于战略规划至关重要。该文章利用从美国FDA审评文件中收集到的信息，对过去十年中成功的药物开发计划的时间框架进行了整理和分析。
本文将临床开发时间定义为从启动首次人体临床研究到监管部门批准上市之间的天数，重点关注创新药物 (那些首次上市的含有新分子实体或新活性分子的产品) 的开发。另外还研究了FDA的监管计划如何影响这一过程。
补充图1 - 临床开发时间
一个新药的临床开发时间包括从开始临床测试到获准上市的这段时间。本文的数据是从2010年至2020年的每个创新药物批准的公共数据源中手工整理的。
对临床开发时间的分析
2010-2020年FDA批准的药物
2010年至2020年间，FDA共批准了440种创新药物上市 (见补充表1)。其中，有35种创新药物没有提供临床开发开始日期，10种药物没有提供IND申请的最初提交日期，25种药物的最初临床开发发生在美国以外，没有提供首次人体试验日期。对其余405种产品的临床开发时间和其他产品特征进行了分析。开发时间从5年以下到20年以上不等 (图1)。
图1 - 创新药物的临床开发时间
在过去的十年中，每年的药物的开发时间保持稳定，中位数为8.3年。
临床开发时间最短的两种药物都是小分子药物，这两种药物是osimertinib (奥希替尼，一种非小细胞肺癌治疗药物) 和elexacaftor (一种囊性纤维化治疗药物)。
osimertinib于2013年3月6日进入临床，其上市产品Tagrisso (泰瑞沙, osimertinib药物的商品名) 于2015年11月13日获得加速批准 (984天后)，于2017年3月31日获得全面批准。
elexacaftor的IND于2016年12月12日开放，该药的三联疗法Trikafta于2019年10月21日 (1043天后) 获得批准。更令人印象深刻的是，这种非癌症的固定剂量组合药物是在没有加速审批的情况下获得批准的。这是Vertex Pharmaceutical在囊性纤维化方面的第四次获批。早期的产品在临床开发过程中各花了2000多天，显示了经验和减少监管的不确定性如何能加速产品开发。
从NDA到获得批准时间最短的药物是blinatumomab (75天) 和remdesivir (76天)。
虽然blinatumomab于2014年12月3日获得加速批准，但直到2017年7月12日才获得全面批准。用于COVID-19的remdesivir的NDA于2020年8月7日提交，2020年10月22日获得批准。同样，这也得益于2020年5月1日的事先紧急使用授权。
另一个比较快的获全面批准的药物是cabazitaxel，它的滚动NDA提交于2010年3月31日完成，仅78天后就获得批准。
治疗类别的趋势
按治疗类别分组的近期创新药物的临床开发时间显示了一些有趣的差异 (图2a)。最近的抗病毒产品的开发时间比其他产品类别短。其他的类别之间差异比较小。另外，每个治疗类别内部的开发时间都有很大的差异。
图2 - 创新药物的临床开发时间与治疗类别和分子类型的关系。
a | 治疗类别；b | 分子类别
分子类别的趋势
尽管高度创新的技术存在监管风险，但最近批准的siRNA (Small interfering RNA) 和反义寡核苷酸产品的开发时间比小分子类产品短。相比之下，获批的基因治疗和病毒产品的开发时间与小分子产品相当。虽然不同的分子类型会带来重要的生产挑战，但开发时间似乎主要由药物的临床背景所决定。
加速计划对临床开发时间的影响
美国FDA有一系列的计划来促进某些药物的开发，例如那些有望帮助解决未满足的医疗需求的药物。为了估计每个计划对临床开发的作用，并控制产品开发过程中所采用的多种机制，作者用多元线性回归法对临床开发时间进行建模，并分别对提交许可申请和批准之间的审评时间进行建模。
加速批准 (accelerated approval)、突破性认定(breakthrough designation)、孤儿认定状态 (orphan designation status) 以及产品批准是否需要一个以上的审评周期 (>1 Review cycle) 都与临床开发时间有显著的相关性 (表1)。
表1 - 监管因素的影响
美国FDA监管因素对缩短 (-) 或增加 ( ) 临床开发时间的影响大小。CI，置信区间。
控制其他开发因素，典型创新药物的临床开发时间平均为9.1年。获得加速批准认定的药物的临床开发时间平均减少了1100天。获得突破性认定的药物的临床开发时间平均减少了479天 (尽管与其他监管计划相比，这种影响的大小不太确定)。
相比之下，被认定为孤儿药之后，临床开发时间平均增加552天。这表明，尽管试验规模较小，但这种方案可能会受到一些问题的阻碍，如识别和招募病人、疾病自然史的不确定性以及开发新的临床终点的潜在要求。值得注意的是，在美国，被认定为孤儿药的产品有资格从美国FDA获得额外的两年市场独占权，这抵消了与更长的临床开发时间有关的额外成本。
与在第一个审评周期内收到FDA的完整回复信函的情况相比，在其他未能获得批准的情况下，审评时间平均增加了829天，同样，临床开发时间也平均增加了643天。
优先审评状态使审评时间平均减少103天。然而，优先审评状态与整个临床开发时间没有明显的相关性。
结论和展望
可以从公开信息中计算出的临床开发时间，为产品的开发速度提供了一个高水平的衡量标准。速度对患者和药物开发商都很重要。
近年来，创新药物的临床开发时间保持稳定。大多数产品在临床开发中花了十年的时间，而其他产品则需要更长的时间。然而，美国FDA的加速开发计划显然缩短了从进入临床试验到药物批准的路径。
提高临床试验能力的努力和试验设计、病人分层和临床生物标志物的创新也正在进行中，以加快药物开发的时间。由于被认定为孤儿药的数量很多 (约占所有新药的40%)，而且这些药物可能需要更长的临床开发时间，所以与罕见病基金会、患者权益团体和风险慈善机构的战略伙伴关系可能被证明是帮助改善开发时间表的关键。
临床开发时间将是衡量药物开发战略的影响的一个有用指标。
参考资料
Brown DG, Wobst HJ, Kapoor A, Kenna LA, Southall N. Clinical development times for innovative drugs. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov 10. doi: 10.1038/d41573-021-00190-9.
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