2022年5月5日，CDE中心副主任王涛和北京大学第一医院临床试验中心主任崔一民等人在Nat Rev Drug Discov杂志发表文章，对2010年至2020年在中国获批的创新药物的IND申请和NDA的数据进行了分析，讨论了中国创新药物的开发趋势。
前言
由于过去十年的监管改革，中国的新药临床开发和监管审查过程发生了很大变化。这些改革旨在鼓励创新产品的开发，尤其是针对罕见的、严重的或危及生命的疾病，并确保患者能够及时获得这些治疗。为了评估这些改进的效果，我们分析了2010年至2020年在中国获批的创新药物的IND申请和NDA的数据。
2010-2020年的新药趋势
首次IND申请的数量急剧增加
2010年至2020年共提交了1636个创新药物的IND申请，平均年增长率为32% (图1a)。其中，1410个药物 (86%) 来自689家中国公司。值得注意的是，与2016年相比，2017年创新药物的首次IND申请数量增加了78%，其中化药和治疗性生物制品分别增加了60%和159%。
图1 | 中国创新药物的年度IND和NDA数量
a | 创新药物的年度IND申请数量。b | 创新药物的年度NDA数量。IND申请和NDA的数据按首次提交的年份分层，已批准的IND申请和NDA的数据按首次批准的年份分层。
在1466个完成的首次IND审查中，1404个 (96%) 被批准。拒绝的原因主要包括申请后缺乏研究信息导致的无效沟通、药物的临床效益与风险比不合理以及违反临床诊断的基本原则。首次获批IND的创新药数量每年增长35%，其中2016年首次获批IND的创新药明显增多。
与2015年7月中国监管改革措施出台的时间一致，创新药首次IND申请和批准的数量明显增加，缓解了申请积压，鼓励了医药创新。
创新药物NDA获批数量不多，但在不断增加
从2010年到2020年，有101个创新药物的NDA被提交，其中58个创新药物获得批准。近年来，提交和批准的NDA数量普遍在增加 (图1b)，自2015年7月以来，58个提交的创新药物NDA中有42个 (72%) 获得了批准。
在完成的66个首次NDA审查中，58个 (88%) 获得批准。拒绝的主要原因是药品或临床研究设计的重大缺陷、不同开发阶段使用的调查样本不一致以及检查中发现的临床试验数据不真实。
在获批的58个创新药中，37个是由NMPA批准的新分子实体 (NME)，21个是已经在国外批准或上市的药物，或传统的疫苗、血液制品、细胞因子等。另外，有14种 (24%) 是孤儿药，其中13种根据美国FDA的标准可以成为孤儿药。此外，有40个创新药物 (69%) 获得了优先审评，其中35个 (88%) 是在2015年7月以后获得批准的。数据表明，监管改革措施，如2015年8月推出的优先审查，鼓励了机构的创新。
肿瘤学是创新药物的主要领域，大多数处于早期开发阶段
首次IND申请获批的创新药物的主要治疗类别是肿瘤 (864, 62%)、感染 (166, 12%)、内分泌失调 (72, 5%) 和心血管疾病 (60, 4%)。2016年获批首个IND申请的肿瘤学药物数量明显增加，增长率为133%，见补充图1。
补充图1｜2010-2020年中国创新药物的治疗类别趋势
治疗类别是根据产品首次批准的适应症分配的。
在首次IND申请获批的创新药物中，705个 (50%) 至少已进入I期，而286个 (20%) 和108个 (8%) 药物分别进入II期和III期。大多数抗癌药物 (57%) 尚未超过I期 (图2a)。
图2 | 创新药物的发展状况
a | 主要治疗类别。b | 药物靶点。药物针对单一靶点或多个靶点。
中国主要处于快速跟进和逐步创新的阶段，获批NDA的创新药物中只有三个是first in class：苯乙双胍 (benvitimod)、低聚糖酸钠 (sodium oligomannurarate) 和罗沙杜司特 (roxadustat)。针对表皮生长因子受体、PDL1和HER2的药物有40多种 (图2b)，其中表皮生长因子受体的获批药物 (4种) 和已进入临床试验的药物 (64种) 数量最多。具有相同靶点和适应症的多种药物将降低创新的效率。
IND和NDA批准速度增加，但临床试验速度没有增加
如图3所示，改革后 (2015年7月至2020年12月) 的IND审批时间比改革前 (2010年1月至2015年6月) 缩短了414天 (87天 vs 501天)。同样，改革后的药品NDA审批阶段也比改革前缩短了441天 (483天 vs 924天)。
图3｜2010-2020年期间批准的创新药物的阶段长度
IND批准阶段被定义为从第一次提交IND申请的日期到批准日期的时间。临床试验开始阶段被定义为从第一个获批的IND申请提交之日到第一个受试者加入临床试验之日的时间。临床阶段被定义为从IND申请日期到NDA提交日期的时间。NDA批准阶段被定义为从第一次提交NDA的日期到批准日期的时间。
2018年7月，NMPA将药物临床试验启动的审批程序调整为默示许可制度 (implied license system)。改革前后整个临床试验阶段的时长差异不大 (2572天 vs 2688天)，而改革后IND批准招收第一个受试者的时间比改革前长59天 (328 vs 269天) 。提高临床试验的效率是中国鼓励创新的一个重要改革方向。然而，这受到伦理审查效率、研究者经验和临床试验资源等多种因素的影响，需要对国家临床试验能力进行战略升级来解决。此外，具有相同靶点和适应症的药物目前都集中在同一临床试验阶段，加剧了对临床试验效率的影响。
展望未来
中国的监管改革促进了本土医疗创新。获批的IND和获批的NDA的数量以及这些批准所需的时间的趋势表明，这些改革的效果总体上是有益的。然而，多个具有相同靶点的产品聚集在一起，以及低效的临床试验过程将影响真正有意义的创新药物从IND到NDA的审批进程。
参考资料
Su X, Wang H, Zhao N, Wang T, Cui Y. Trends in innovative drug development in China. Nat Rev Drug Discov. 2022 May 5. doi: 10.1038/d41573-022-00077-3.
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