大量神经影像数据的分析，使研究者对大脑区域的各种解剖分析变得越来越精细，并有助于检测不同的大脑状况和疾病。近年来，由神经影像驱动的脑龄估计被引入作为检测不同疾病和健康状况的有效生物标志物。但由于该类方法在近年来才涌现大量研究结果，还没有研究对脑龄研究以及具体的研究框架进行全面的回顾。
因此，本文从脑龄研究的设计框架以及临床研究上的应用价值对近10年的脑龄研究进行龄系统性的定量分析，以评估脑龄研究在疾病检测中的应用，以及其概述神经系统疾病或健康状况的能力。
本文使用“脑龄估计”和“脑成像”以及其他放射学术语的组合，在 PubMed 网站收集 2010 年 1 月至 2021 年 6 月的 136 篇文章进行定量和定性分析。对提供了脑龄方法可以预测疾病状况和健康状况的证据进行了系统性检查，总结了脑龄方法在系统层面的研究发现以及在未来走向临床诊断应用的潜力。能够帮助读者快速了解近年来最火热的机器学习和深度学习主题之一的脑龄预测方法，并且本文提供了许多工具的评估，能帮助研究快速能够使用的计算方法和工具，将脑龄研究开展起来。本文发表在IEEE Reviews in Biomedical Engineering杂志。
思影曾做过多期关于脑龄研究的文章解读，可点击下文结合阅读：
基于原始影像数据的深度学习模型预测脑龄可获得可靠的遗传生物标志物
AJP：精神分裂症患者大脑加速老化的纵向识别研究
基于全球14468名被试MRI数据特征预测脑龄和疾病的深度学习模型
I.介绍
在过去的十年里，机器学习方法对脑影像研究领域影像重大，其中分类方法常常被用于对脑部疾病的识别和预测。但当前，研究者发展出一种新的方法——使用脑龄概念来预测各种大脑的健康状况甚至疾病状态。衰老在生物学上被定义为个体机能逐渐发生衰退的生物变化，这种变化会导致许多功能逐渐丧失。由于遗传和环境的影响，衰老过程对每个人的影响都是不同的。以往研究已经表明，在大脑中能明确观察到衰老带来的后果。尸检和组织学研究发现，由于衰老，人脑会发生变异。大量研究也表明大脑衰老与疾病模式之间存在关系。因此，许多研究者使用健康大脑作为模型来识别大脑老化相关的变化。利用健康被试的大脑图像获得的特征，可以形成年龄回归模型。使用单个被试的大脑图像在人群水平上进行模型的训练，可以使用多维的脑数据形成到一个被称为“估计脑龄”的值。该估计值与个人实际年龄的偏差有助于诊断不同的神经系统疾病或大脑的健康状况。
已有研究已经发现，大脑衰老过程有助于识别特定疾病中的加速衰老和脑萎缩。大脑衰老过程会导致认知能力下降，从而增加导致不同神经退行性疾病的风险，例如阿尔茨海默病 (AD)、轻度认知障碍 (MCI)、痴呆、帕金森病 (PD)、癫痫、精神分裂症。因此，可以通过测量大脑的生物学年龄来发现任何患有神经系统疾病的个体。另一方面，健康个体的大脑老化会形成高度协调和连续的大脑模式。结构磁共振成像（sMRI）、功能磁共振成像（fMRI）、扩散张量成像 (DTI)、正电子发射断层扫描 (PET)、 和单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 可能有助于检测与大脑年龄相关的差异。一些与年龄相关的变化会影响整个大脑，并且某些特定区域的减少更为突出。伴随某些神经系统疾病的衰老也会导致大脑重量和体积减少，从而导致萎缩。通过横断面形态测量分析和纵向分析，可以观察到脑容量中与年龄相关的神经系统变化的区域特异性和非线性模式。
研究表明，健康状况不佳和生活方式不当的几个标志似乎与认知能力下降、更严重的萎缩或痴呆症的风险有关，包括各种疾病/症状，如代谢综合征、高血压、血清总同型半胱氨酸 (tHcy) 升高、尼古丁和酗酒、糖尿病和较低水平的维生素 B12。相比之下，健康的生活方式显示出认知能力下降和痴呆症的风险较低，这表明体重正常、经常参加体育活动并进行冥想的人的大脑衰老过程有所减少.
许多研究人员已经发表了相关研究，帮助我们理解具有不同脑部疾病模式的脑衰老因素的依赖性。受此启发，为了总结使用脑年龄概念的研究，本综述概述了脑年龄研究的两个主要方面：设计框架和临床应用能力。从设计的角度来看，需要对脑龄估计框架进行详细的审查，包括：脑成像模式、预处理流程、特征减少/选择方法、回归方法和偏差校正技术等。
图1 根据PRISMA指南确定的文献筛选标准
从临床方面看，根据疾病的类型需要进行脑龄预测的具体性能的评估，如神经退行性疾病（AD、MCI 和 PD）、神经系统疾病（癫痫和自闭症谱系障碍（ASD））、精神疾病（重度抑郁症、人格障碍和注意力缺陷/多动障碍 (ADHD)、焦虑症（创伤后应激障碍 (PTSD)、特定恐惧症和社交恐惧症）以及个人健康问题和事故（糖尿病 (DM)，肥胖、血脂异常、创伤性脑损伤 (TBI)、唐氏综合症 (DS)、慢性疼痛、中风和人类免疫缺陷病毒 (HIV)。此外，还综述了关于儿童期脑成熟（产前和营养不良）的脑年龄研究，使用年轻人和成人的发育数据的研究，以及对生活方式和行为（即冥想、音乐、 酒精依赖等）的研究。
本文的脉络如下，第二部分主要提到了用于选择研究的搜索策略和文献审查标准。第三部分说明了脑龄研究框架的设计，第四部分详细说明了其临床方面的应用。最后对当前研究的现状进行了汇总，并分析了未来的研究方向。
II.方法
A.文献准入标准和搜索策略
本综述中包含的研究是通过搜索研究术语：“脑龄估计”和“脑成像”结合以下术语在 2010 年 1 月至 2021 年 6 月期间从 PubMed 数据库收集的：“基于体素的指标”、“基于脑区的分析”、“神经影像学”、“脑成熟”、“神经退行性疾病”、“心理精神障碍”、“健康问题”、“事故”、“脑病”、“生活方式和行为”、“阿尔茨海默病”、“帕金森病”、“癫痫”、“自闭症谱系障碍”、“注意力缺陷/多动障碍” 、“焦虑症”、“慢性疼痛”、“中风”、“精神分裂症”、“双相情感障碍”、“恐惧症”、“唐氏综合症”、“糖尿病”、“艾滋病毒”、“冥想”、“音乐”、 “产前”、“营养不良”和“创伤性脑损伤”作为关键字或标题（建议读原文，使用英文看搜索关键词最为准确）。所选研究必须是 (a) 用英语撰写的全文文章；(b) 使用脑成像，例如 sMRI、fMRI、DTI 和 PET；(c) 解决疾病/大脑状况的类型（大脑成熟、神经退行性、精神病、健康状况）。
B. 研究选择
第一作者筛选文章并选择要纳入的研究，首先检查每篇文章的标题和摘要，然后是全文版本。随后，所有文章由其他作者审查，以确认它们遵循 PRISMA 指南的相关要求（图 1）。PubMed 搜索产生了 205 篇文章，在去除重复项后选择了 136 篇文章。在第一次筛选中，删除了 15 篇文章。其余 121 篇文章的相关性得到了第二次评估的确认，删除了 23 篇文章，产生了 98 篇文章。其中，本综述使用了 2010 年至 2021 年间发表的 84 项研究（图 1 和表 II-VI）。本文讨论了 56 篇使用 sMRI 的文章、15 篇使用 fMRI 的文章、8 篇使用 DTI 的文章和 5 篇使用其他图像模式的文章。本文是第一项全面回顾脑龄研究证据和临床应用方面的研究，对研究者进入这个领域具有重要启发意义。
图2 脑龄研究的一般设计框架 图三 脑龄研究中不同模态影像数据的占比状况
III.大脑年龄估计框架：设计视角
从设计的角度来看，脑年龄预测框架是一个神经影像研究的衍生系统，它使用 sMRI、fMRI、DTI、PET 或 SPECT 获得的具有复杂模式和结构的脑图像，通过使用神经影像方法以及特征提取来进行脑龄的解码。通常，数据由不同的扫描仪器生成，需要进行预处理以提供数据的通用性和规范化。预处理后的图像会被进一步的降维，作为生物学特征进行进一步分析。评估特征的方法往往都被用于确定最终的预测年龄。图 2 展示了一个通用的脑龄计算模型，其组成部分将在以下小节中详细讨论。
A.脑成像方式
许多神经影像学研究试图设计和开发基于不同大脑成像方式的脑龄估计框架。图 3 显示了对不同大脑模式进行的脑龄估计研究的百分比。在脑年龄研究中，sMRI使用最广泛，因为与其他方式相比，这些图像的可用性更高。
每种模态都有不同的预处理和特征提取策略。脑年龄研究总结在表 II-VI 中，其中还提到了成像方式。表 I 展示了用于不同模态数据的处理工具。
1)sMRI：使用 sMRI 可以方便地捕捉大脑解剖结构的变化。它是评估大脑区域萎缩变化和其他结构改变（例如区域异质模式的变化以及皮层和皮层下区域的差异）的重要标志。脑解剖结构的这些结构变化反映了脑组织可预期的老化效应。sMRI 研究可以基于体素的度量、基于区域的度量（即解剖测量）和基于patch的度量进一步分类。
基于体素的度量专注于评估大脑区域的模式，并通过将整个 MRI 分割为不同的组织区域，如灰质 (GM)、白质 (WM) 和脑脊液 (CSF) 来进行进一步的。通常使用特定软件（例如使用SPM进行一系列预处理来生成该指标）。主要步骤包括非均匀性校正、空间归一化和分割为 GM、WM 和 CSF。例如，在MRI中使用标准的蒙特利尔神经学成像（MNI）空间图，然后对输出图像进行重采样以降低维度。此外，建议使用不同范围的全宽半高 (FWHM) 高斯核对归一化图像进行空间平滑，以增加信噪比 。此外，许多研究还采用了通过DARTEL归一化的高维微分形态解剖配准方法来对具有许多参数的大脑形状进行建模，以改善被试间的对齐。在 DARTEL 中执行的这种高维非线性变换提高了分析的灵敏度。通过减少被试之间配准过程中的形变差异，灵敏度的增加有助于检测结构变异。
许多研究使用了一些比较自动的预处理工具箱，如使用 VBM 8来执行基于体素的度量分析。与基于体素的度量并行，一些研究人员使用解剖测量作为特征，通过 sMRI 数据来估计大脑年龄，以分析复杂的皮质表面区域并发现皮质表面的细微变化。使用各种工具（例如 Freesurfer、CIVET工具等）对皮层和皮层下区域进行不同的分析。包括组织分割、体积估计、表面积和皮质厚度计算等，使用这些工具评估的解剖测量可以有效计算出皮层体积、厚度和表面积等测量值以用作大脑特征，从而作为脑龄预测的特征。
2) fMRI：fMRI 通过量化依赖于血氧水平的信号来测量和反映大脑的活动。使用血氧变化的时序数据可以估计大脑各个区域之间的功能连接。当患者处于休息状态时进行的功能磁共振的测量被称为静息态。在这些研究中，对静息态 fMRI 的处理使用了许多不同的工具箱，包括 FSL、ANTS (v2.1.0)、Nilearn 和 FreeSurfer（其实工具特别多，但是要使用什么工具最被认可，应该是fMRI加nipype对各种不同工具的优势组合能够实现预处理的最优化）。预处理包括时间层校正、头动校正、对每个功能图形进行与结构图形的刚体配准以及 EPI 失真校正。此外，还需要执行去噪以消除生理噪声和头动噪声，并且通过从结构数据中估计的形变场将图像配准到 MNI 空间。Liem 等人使用皮质和皮质下区域的功能连接组和平均时间序列，成功使用支持向量回归 (SVR) 和基于随机森林的回归实现了对脑龄的预测，体现出了fMRI数据脑龄预测的可用性。
3)DTI：这种模式用于在大脑的微观结构水平上分析大脑连通性，以及结构连通性的拓扑变化。DTI 有助于发现不同大脑区域所揭示的拓扑模式，有助于预测衰老。DTI 图像使用 Freesurfer 处理从 T1 解剖脑图像 (http://surfer.nmr.-mgh.harvard.edu) 获取表面以揭示 GM 和 WM 之间的边界。此外，使用表面数据在 DTI 空间上执行配准，以基于 GM 体素生成感兴趣区 (ROI)。最后，Freesurfer 可以根据 Desikan 图谱和 7 个皮层下区域（伏隔核、杏仁核、尾状核、海马、苍白球、壳核和丘脑）为每个半球提供了 34 个皮质区域的分割，可以形成总共 82 个皮层和皮下的 ROI。然后可以使用Pipeline for Analyzing braiN Diffusion images (PANDA) 软件处理DTI 图像(http://www.nitrc.org/projects/panda/) 它综合了 FSL (http:fsl.fmrib.ox.ac.ukfsl) 的FDT工具、trackvis工具(http://trackvis.org/dtk/), 和 MRIcron（http://www.mccauslandcenter.sc.edu/mricro/mricron）工具，能够实现DTI数据的有效分析（其实，现在新的工具MRtrix3和Qsiprep可以更高质量的数据分析过程和计算检查结果，思影科技怎么怎么，可以加广告）。
DTI 数据的预处理通常是使用 FSL 执行的。对数据进行涡流校正后就可以有效的对噪声进行校正以进入后续分析。
4)PET：PET 使用少量称为放射性示踪剂或放射性药物的放射性物质、特殊成像机制来评估器官和组织的代谢功能。在氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (FDGPET) 图像中，体素强度的变化反映了放射性标记葡萄糖摄取的变化。通过识别细胞水平的变化，PET 可以检测到可能指示疾病过程的生理代谢变化。将单独的 T1 加权 MRI 序列与 PET 图像共同配准。可以使用基于 FreeSurfer 的皮层下 GM 和 WM 分割以及基于 Desikan-Killiany Atlas 的皮层感兴趣区域的计算PET在对应脑区的代谢指标。已有研究探讨了健康被试与使用 FDG-PET 受 MCI 和 AD 影响的被试之间代谢脑年龄的性别差异。结果表明，在 MCI 和 AD 组中，女性大脑和男性大脑在大脑葡萄糖代谢方面具有相似的恶化模式，而健康女性大脑似乎比健康男性大脑更年轻。
B. 特征选择和数据归一化
使用机器学习方法可以实现对高维大脑图像的分析，并开发复杂、自动和客观的大脑年龄预测框架。这些先进的机器学习方法能够识别包含在不同图像模式中的复杂和微妙的模式。为了避免“维数灾难”和过度拟合，数据归一化或特征选择对于从模式识别分析中获得有意义的结果是必要的，特别是在基于体素的度量的情况下，因为模型所提取的大脑特征的数量往往远远高于样本数量。主成分分析 (PCA) 已被广泛用作一系列脑年龄研究中的标准数据降维技术。但也有部分研究未使用降维方法。
图四 脑龄预测研究中使用的回归方法
C. 回归分析
回归分析是一种众所周知的统计学习技术，通过应用因变量和自变量之间的关系来确定估计值。脑龄预测研究使用了SVR、相关向量回归 (RVR)、随机森林、高斯过程回归 (GPR)和lasso回归。基于 3D CNN 的深度学习模型也被用于脑年龄预测。图 4 显示了用于脑年龄估计的不同回归方法的研究百分比。
D.脑龄模型的估计值
脑龄估计的结果基于来自各种回归模型的统计推断。研究发现，这种对大脑年龄的推断值和真实年龄的差距值有助于早期识别具有与年龄相关的疾病或死亡率高风险的个体。不同的方法表明个体的准确年龄值和预测年龄值存在差异。建议将基于估计的脑年龄与实际年龄的线性回归模型的斜率和截距作为模型的调整程序纳入到脑影像数据—脑龄分析框架的一部分。该方法已成功应用于一系列使用脑影像数据对脑龄估计的研究中。已有研究检查了基于不同假设的协变量效应的可检测性。作者提议将年龄作为协变量来估计脑年龄与其他变量之间的关系，或者通过采用多步骤程序产生脑年龄差距估计的残差 (BrainAGER) 分数以实现对其他变量的更准确预测（如疾病风险）。
IV.脑年龄估计框架：临床应用
脑龄框架目前被广泛用于追踪/监测各种神经系统疾病脑萎缩和结构变异。上面讨论的脑年龄框架适用于个体变异的研究，其应用结合了神经科学事实。这种新的脑年龄生物标志物是神经科学研究的一个突破，可以在临床实践中实施，以测量基于正常衰老曲线的不同脑部疾病的影响。它可以帮助我们在早期发现神经退行性疾病并跟踪疾病进展。使用这个框架，大脑轨迹的任何偏差都可能与认知表现和神经精神症状有关。这些研究评估了来自 GM 和 WM 区域的各种参数，包括皮层厚度、皮层下体积、皮层表面积和体素信息，然后进行回归分析以计算脑年龄。本节讨论了一些研究，以了解该框架在特定条件、疾病和障碍中的应用。值得注意的是，脑年龄模型适用于实验动物研究的物种特异性适应性。研究已成功应用于狒狒和啮齿动物。
A. 童年时期的大脑成熟
目前，已有对儿童时期大脑成熟问题进行研究的文章。例如，一篇旨在预测 5 至 18 岁健康儿童和青少年大脑的结构成熟度，作者在早产青少年（即在妊娠第 27 周结束之前出生的青少年）中应用了脑年龄模型，并与妊娠第 29 周结束之后出生的青少年进行了比较。研究发现，早产者大脑结构成熟延迟，大脑年龄评分为-1.96岁。相比之下，那些在怀孕第 29 周后出生的人的脑年龄评分为 -0.40 岁，这清楚地表明极早产的青少年大脑成熟速度减慢。为了更好地理解这一现象，对美国国立卫生研究院 (NIH) 儿科资料库获得的儿科数据进行了纵向分析。结果发现，大脑成熟指数与正常的神经发育相关联。该模型使用 FreeSurfer 进行强度标准化、皮质重建和体积分割。脑成熟指数则通过 LASSO 回归来评估。
与之相比，另一项研究的脑年龄估计是对新生儿数据以及成年人的年轻和年长年龄组进行的。他们提出了三种年龄估计方法，称为 PCA 回归 (PCAR)、流形学习-PCAR (ML-PCAR) 和 PCA-ML。该研究使用多元回归分析评估最终脑年龄。他们发现，可以使用 PCAR 以稳健和方便的方式估计新生儿和成人的脑年龄。在特定年龄条件下，PCA-ML 对成人表现突出，ML-PCAR 对新生儿表现突出。此外，来自原始成像数据的深度学习 (DL) 也发现可以形成脑龄是一个可靠且可遗传的生物标志物，研究结果显示，能够使用单卵和异卵双胞胎的样本估计脑年龄。
B.年轻人和老年人的大脑成熟
正如表 II 中总结的那样，许多研究提出了用于估计正常年轻人和老年人大脑年龄的特定方法。最初，使用 VBM 特征对健康成人进行脑年龄估计，然后是 PCA 降维和 RVR 回归。后来，GM 集中被用于对年龄（18-79 岁）进行脑龄预测。使用 SPM 和 VBM 对数据进行预处理。使用大于 0.05 的 GM 密度值作为原始输入。此外，还使用了基于稀疏表示 (SR) 的多元方法进行特征选择，并使用 SVR 获得了预测年龄。
同时，还有研究使用皮层的表面特征进行了研究。一项研究还从 MRI 图像中提取了基于区域表面的特征（厚度、平均曲率、高斯曲率和表面积）。结合了单个区域的表面特征和具有表面特征的大脑网络。使用 RVR 进行年龄回归。发现，结合基于表面特征的年龄估计模型给出的 MAE 最高准确度为 4.6 年，RMSE 为 5.6 年，r 为 0.94。类似地，也有研究将皮质复杂性与其他测量方法进行比较，以确定个体的大脑年龄。
除了皮质特征的直接测量外，还有研究使用 FreeSurfer 工具评估了LGI对脑龄的预测性能。该研究侧重于年龄对皮质复杂性、皮质厚度和每个叶的 LGI（局部脑区脑回指数）的影响。发现分形维数对年龄相关差异比皮质厚度或 LGI 更敏感。
一项研究使用三个不同年龄组的数据，比较了皮层的表面结构特征和不同回归技术的使用对脑龄模型的影像。在这项研究中，公开可用的 1000 个被试的数据集被用于脑龄估计。使用 FreeSurfer 解剖 ROI 工具获得的 148 个大脑区域，提取皮质体积、厚度和表面积测量值。分别使用多元线性回归（MLR）、岭回归（RR）、神经网络、k-最近邻域、支持向量机和随机森林来进行年龄预测。结果以三个不同年龄组（8-18、18-65 和 65-96 岁）的 MAE来统计。结果表明，绝对预测误差因预测方法而异，神经网络的预测模型在所有测试集的预测误差相对较小，年轻被试（8-18岁）的误差为1.23年。这个误差在中年（18-65 岁）和老年被试（65-96 岁）组中分别增加到 4.23 年和 5.23 年。
另一项研究中的脑年龄预测是对国际神经影像数据共享计划（INDI）在线数据库获得的 DTI 图像进行的。使用 FSL 软件对获得的图像进行预处理，并产生全脑分数各向异性 (FA)、平均扩散率 (MD)、轴向扩散率 (AD) 和径向扩散率 (RD) 图像。使用递归特征消除方法进行特征筛选，使用RVR方法进行回归。发现RD在预测年龄方面是最好的，r为0.899，MAE为6.94岁。所有其他 DTI 测量的预测也很重要。此外，较年轻的被试（小于 30.5 岁的中位年龄）比年长的被试（大于中位年龄）能更准确地预测。这表明，结构连接组信息也能用于估计生理脑年龄。
除此以外，还有研究使用多模态的脑成像数据（sMRI 和 rs-fMRI 图像）用于脑年龄预测。该研究的特征是功能连接和通过sMRI数据得到的皮层结构的测量指标，包括皮质厚度、皮质表面积和皮质下体积。年龄预测模型基于 SVR 和基于随机森林的回归分析。对于大型成人样本的计算发现（N = 2354，年龄 19-82 岁），多模态数据通过使用皮质解剖结构和全脑功能连接改进了基于大脑的年龄预测，平均绝对预测误差为 4.29年。
需要注意的是，不同研究中，不同数据集和方法的不同会导致不同的结果。但可以看出，使用大样本量能获得更好的预测性能。然而，在一些研究中，虽然数据集相当大，但与其他研究相比，年龄范围非常小，这可能不适合对脑龄的预测研究（如HCP的adult样本库）。使用多模态输入并结合不同的形态测量特征，例如皮质厚度、表面积和/或曲率信息，可以产生更好的性能。此外，结构和功能 MRI结合能获得更好的性能，说明将老化的健康评估与多模态数据相结合可能会进一步提高模型性能。
C.神经退行性疾病
除了使用大脑衰老概念来确定健康对照 (HC) 的大脑年龄外，许多研究还致力于使用大脑年龄预测来发现神经退行性疾病。许多研究集中在使用预测脑龄来发现认知衰退。表 III 总结了神经退行性疾病的脑龄估计研究。
对神经退行性疾病的初步研究使用 HC 的脑衰老框架来进行模型的训练，以实现对AD的早期检测。使用 HCs数据进行训练的模型可以实现对疾病患者的脑龄的预测。有研究对 OASIS 和 ADNI 数据集进行了纵向分析，结果表明大脑老化加速导致认知能力下降。使用脑龄预测模型的结果显示，患有 AD 和 MCI 被试（在 3 年内转变为 AD）的脑年龄加速了 6 年，在随访期间额外增加了约 9 年。另一个使用类似架构的脑年龄框架正确识别了 MCI 病人的转化，该研究还比较了其他常见生物标志物对MIC转化的预测性能，如认知量表、海马体积和脑脊液衍生生物标志物。发现脑龄预测模型优于所有其他生物标志物，在三年的随访研究中预测 MCI 转换的准确率高达 81%。另一项研究使用了来自大脑各个区域的形态测量特征和LASSO回归方法。该研究的推论是大脑的不同分割方法对脑龄预测的影像不同。结果显示全体积的 R2值为 0.85，局部体积为 0.80，根据布鲁德曼分区的方法结果为 0.83。这些研究表明，使用脑龄来预测AD的转化比实际年龄更有效，而SVR方法在这个过程中可以有效的最小化实际年龄和脑龄之间的偏差。
另一个作者旨在通过 APOE 基因型的作用来估计脑龄。它使用了 ADNI 检索的纵向 MRI 数据。该研究的动机是结合纵向数据中的脑年龄差距估计 (BrainAGE) 和 APOE 状态，对不同诊断组进行为期三年的随访。分析表明，将 APOE 与脑年龄方法结合使用提高了 MCI 患者转换为 AD 的预测准确性。此外，与其他神经系统评分相比，没有 APOE 信息的患者在使用脑年龄预测时，也能显示出有效的预测准确性。 APOE 等位基因 e4 与实际年龄相关，可以预测认知能力下降。脑龄与 APOE 变异一起被证明是识别脑萎缩的重要方法。MRI 与 sMRI 相结合，可以确定特定认知功能的代偿区域。
与之前建议的基于 PCA 的方法相比，基于非负矩阵分解 (NNMF) 的特征提取方法也可以用来改进脑龄预测的框架。使用 NNMF可以将高维体素数据分解为稀疏分量和特定主题的加载系数。然后，LASSO回归用于评估最终输出。使用特征选择策略来选择对准确的脑龄预测很重要的体素。通过评估每个体素和被试实际年龄的相关性来进行特征排序。基于 MAE 值形成最优特征集，并通过使用 SVR 将这些特征用于评估脑龄。该研究应用于 J-ADNI 数据集以预测 AD 和 MCI，其 MAE 值为 4.02 年，其脑年龄结果与其他传统神经心理学筛选量表之间获得了显著相关。
可以看出，许多工作使用了来自多个站点的组合大型数据集，从而产生了强大的预测模型。其中，扫描仪特性和成像协议对 MRI 测量的影响可以通过使用常见的预处理技术来处理。还可以使用不同的方式来收集更多信息。但比较神经退行性疾病的工作是困难的，因为每种疾病的进展都不同，并且没有通用的量表可以对其进行评估。通过进行区域分析并考虑 APOE 基因型和脑年龄可以形成一个重要且有效的生物标志物。除此以外，生活方式因素（行为和心理症状）与疾病进展之间的关联也应在未来的工作中进行探索。
D.神经系统疾病
表 III 展示了包括癫痫和 ASD 在内的神经系统疾病的脑龄估计研究。与新诊断为局灶性癫痫和 HC 的个体相比，一项研究对患有医学难治性局灶性癫痫的个体进行了脑龄预测研究。该研究对T1 加权 MRI 图像使用 SPM 软件包进行预处理。执行基于 DARTEL 的分割以获得使用 4 mm FWHM 核平滑的 GM 和 WM 图像。使用 Pattern Recognition for Neuroimaging Toolbox (ProNTo) 执行预测模型，并训练 GPR 来评估大脑年龄。结果发现，患有医学难治性癫痫的个体在估计的脑年龄和实际年龄之间存在更大的差异，平均比 HC 大 4.5 岁。在新诊断的局灶性癫痫中没有观察到显着差异。
另一项研究评估了各种类型癫痫的脑年龄，例如具有视觉正常 MRI 的颞叶癫痫 (TLE-NL)， TLE 伴海马硬化 (TEL-HS)、特发性全身性癫痫 (IGE)、颞叶外局灶性癫痫 (Ext-FE)、心因性非癫痫发作 (PNES)、有症状的全身性癫痫或进行性肌阵挛性癫痫 (SGE/PME)，以及另一项研究中探讨的青少年肌阵挛性癫痫 (JME)。他们的结果发现，大多数癫痫患者的脑龄差距增加。伴有发作间期精神病的 TLE 为 10.9 年，无精神病的 TLE 为 5.3 年，PNES 为 10.6 年，PME 为22.0 年，JME 为 9.3 年。
另有研究通过提取解剖和扩散指标来评估患有自闭症谱系障碍 (ASD) 的个体的发育变化。解剖特征包括皮层体积、皮层表面积和皮层厚度MRI，而扩散特征包括分数各向异性和从扩散加权图像评估的表观扩散系数。特征选择是使用由 SVR 算法计算的特征权重来执行的。多模态脑年龄估计由 SVR、LASSO 和贝叶斯回归模型执行。ASD 个体根据严重程度分为三个发育亚组，“高级”、“平衡”和“德”。将这些类别评估为高级、平衡、延迟的发育偏差指数 (DDI) 分别为 11.8 岁、12.97 岁和 11.53 岁，使用 SVR 时 获得R值为 0.85。
E.精神疾病
精神疾病的脑龄估计研究总结在表 IV 中。主要的精神障碍是重度抑郁症、人格障碍，例如双相情感障碍、边缘型人格障碍、精神分裂症 (SZ)，以及涉及处于精神病风险精神状态 (ARMS) 中的个体。
在一项工作对不同精神障碍疾病的脑龄预测研究发现，各组的脑年龄不同，精神分裂症与 HCs 的脑年龄增长最高为 5.5 岁，其次是重性抑郁症：与 HCs 为 4.0 岁，双相情感障碍与 HCs 为 3.1 年，ARMS 与 HC 为 1.7 年。一些研究中中探讨了 SZ 与脑年龄估计之间的关系。并对精神分裂症患者进行了纵向分析，以确定精神分裂症的进行性脑功能丧失。脑龄预测模型利用了GM密度图，使用SVR评估个体的脑年龄。结果发现，在基线时，精神分裂症患者的脑龄比实际年龄大3.36岁，随后在随访中，脑年龄逐渐增加至4.72岁。
另外，脑龄模型还被用于分析患有精神分裂症和双相 1 型精神障碍的个体。使用基于 PCA 的特征降维和 RVR 进行脑年龄估计。结果发现，精神分裂症的脑年龄评分增加了3.6岁，而躁郁症则没有变化。一项研究证明了 ADHD 情况下的认知行为与脑龄相关。该研究从成人和儿童中收集纵向数据，并评估皮质厚度测量以发现大脑成熟度。MRI 图像使用 MNI 开发的 CIVET 管道进行处理。皮质分割在不同的尺度上进行，产生了 78 到 10,240 个大脑patch。使用弹性网络线性回归模型进行回归分析，因为它可以产生空间稀疏和准确的预测模型。结果显示皮质patch的不同尺度：78、160、640、2560 和 10,240（以年为单位）预测结果不同，分别是1.95、1.79、1.74、 1.71 和 1.68。
对重度抑郁症的脑龄研究估计得出的结论是，它与加速衰老无关。该研究使用高斯平滑后的sMRI图像和 RVR 模型。该研究中获得的 MD 的脑年龄评分为 0.412，这清楚地表明没有加速老化。还有研究使用包括 MRI、DTI 和 rs-fMRI 在内的多模态数据对创伤后应激障碍被试的脑龄进行了预测，发现PTSD患者的临床表现与脑龄高度相关。这些研究表明，脑龄预测可以作为精神障碍疾病的有效预测因子。
F. 其他健康状况
除了神经退行性疾病和精神疾病外，还对有其他一些研究者对某些疾病的脑龄进行研究，如 2 型糖尿病 (DM)、创伤性脑损伤 (TBI)、唐氏综合症 (DS)、慢性疼痛 (CP) 和人类免疫缺陷病毒 (HIV)， 在表 V 中提及并在本节中进行讨论。
在应用于 DM 参与者的脑年龄方法中，发现患有 2 型 DM 的非痴呆个体的脑年龄与年龄匹配的健康个体相比增加了4.6 岁 。该研究使用 SPM 和 VBM 工具箱对 MRI 图像进行分割。每张 MRI 图像都经过仿射配准处理，并使用 8 mm FWHM 平滑核进行平滑处理。使用PCA进行特征降维，最后使用RVR形成预测模型。另一项研究中讨论了 TBI 对大脑衰老正常轨迹的影响，并指出 TBI 会导致加速衰老过程。该研究使用 SPM DARTEL 将 MRI 分割为 GM 和 WM 组织，并使用 4 mm 平滑核重新采样。使用 ProNTo 将所有被试的数据转换为相似矩阵，并分别在 GM 和 WM 上运行。后来，数据以均值为中心，使用高斯过程回归（GPR）模型来定义预测模型。据估计，TBI 大脑“更老”，GM 的按时间顺序和估计的脑年龄之间的年龄差异为 4.66 岁，WM 为 5.97 岁。脑龄的变化在TBI 病人上与脑容量显着减少有关，从而导致神经系统疾病风险增加。在另一项研究中探讨了唐氏综合症 (DS) 与脑老化因素之间的关系。作者指出，大脑衰老的症状，如脑萎缩、认知能力下降和β淀粉样蛋白沉积，可见于 DS 患者。在他们的研究中，作者收集了 DS 患者的 PET 扫描以及 MRI 扫描。使用 SPM DARTEL 处理进行预处理，并使用 4 mm 高斯核进行平滑处理。使用PRoNTo v2.0形成预测模型，并使用高斯回归模型进行训练。DS 个体显示出 2.49 岁的显着年龄差异，大于 HC。
还有多项研究探讨了异常脑年龄轨迹与 HIV 发病之间的关系。讨论了脑年龄预测模型对HIV病人的脑龄预测能力。还有研究发现了肥胖和血脂异常对大脑健康的负面影响。它与他们使用结构数据，使用 RVR 进行回归分析，发现肥胖和血脂异常对大脑加速老师有明显影像。此外，还有研究者研究了慢性疼痛与大脑老化之间的。研究发现，与 HC 相比，患有慢性疼痛的个体的脑年龄更大。此外，更大的疼痛强度与较老的大脑有关。该模型报告的 MAE 为 4.9 年，r 为 0.95。
G. 生活方式和行为
除了以上对疾病状态的预测研究外，脑龄研究还证实生活方式和行为模式与个人的临床评分和健康状况有关。研究发现，高血压、吸烟持续时间、饮酒、肿瘤坏死因素和常见临床结果（即认知或抑郁）等生活方式风险因素导致脑年龄高于实足脑年龄。相比之下，教育、体育锻炼和冥想练习等保护性因素与更年轻的大脑有关，并与大脑衰老产生积极影响有关。表六总结了关于生活方式和行为的脑年龄估计研究。考虑到冥想练习与大脑年龄减少有关，因此有研究使用一个模型来确定冥想练习者的大脑年龄。结果发现，与 HC 相比，冥想组被试的脑年龄减少了 7.5 年。该研究的MRI 图像使用 SPM 和 VBM 进行处理，并使用 8 mm FWHM 高斯核进行平滑处理。使用 PCA 进一步降低数据维度，并使用 RVR 回归评估分数。这项分析表明，冥想有利于大脑保护，从而减少与年龄相关的萎缩的机会。长期的冥想练习可以减少练习者一生中的大脑老化。
另一项研究建立了受教育年限和身体活动与大脑老化现象之间的关系。该研究使用 FreeSurfer 工具进行皮层下分割和皮层分割的 T1 加权 MRI 扫描产生 84 个区域，包括 16 个皮层下和 68 个皮层区域，并使用LASSO方法进行回归。结果发现，教育水平和每天爬楼梯的次数 (FOSC) 与大脑老化减少有关。这些结果表明，更高水平的教育和每日 FOSC 可以减少大脑衰老，并且是健康生活方式的一部分。
能够确定健康和生活方式标志物对正常老年被试中男性和女性脑老化的影响是非常重要。一项使用 RVR 进行回归分析的研究指出，BMI、DBP、尿酸值升高和饮酒量增加导致男性的脑年龄评分增加近 9 年，而女性则出现不同的模式。在女性中，很明显，维生素 B12 和铁的充足供应会导致较低的 MCV 值以及较低的脑年龄评分。这证明了这些营养素对大脑衰老的保护作用。
一项关于衰老和综合生活方式风险的研究中综合了生活方式：基于风险（吸烟、饮酒）和保护变量（社会融合和身体活动）对脑龄的影响。该研究发现，生活方式风险每增加 1 个单位，BrainAGE 就会增加 5.04 个月。该预测基于两个因素，例如，吸烟导致每包年额外增加 0.6 个月的 BrainAGE，而体力活动导致每代谢当量的 BrainAGE 增加 -0.55 个月。一项研究旨在发现大脑年龄与焦虑、抑郁、压力和情绪调节之间的关系。MRI 使用 SPM 进行预处理，使用 4 mm 高斯核执行 DARTEL 处理和平滑。在年龄较大、男性、担心较多、反刍较多和抑制较低的情况下，观察到脑年龄的增加。个体的脑年龄每年增加约 6.4 个月。平均而言，女性的大脑比男性的大脑年轻 4.1 岁。每增加一点担心，大脑年龄就会增加 1.3 个月。反刍每增加一点，大脑年龄就增加 1.3 个月（这说明心宽是多么的重要啊！！！）。
总结：
基于过去十年的研究，我们发现，当前已经建立了许多可以用于疾病预测的脑龄预测模型，并能实现在多种疾病分类中的应用。脑龄估计是人脑的个性化生物标志物，它能发现大脑结构的差异与疾病状态有效的关联。从当前的结果来看，它非常适合临床研究，因为它是在个人水平上进行的。这种方法将复杂的多变量结构信息减少到单个度量中，从而实现更好的检测和解决多重比较。此外，大脑老化在不同研究地点显示出较少的个体差异。
总体来说，大脑衰老是一个非常复杂的过程，但仍尚未得到很好的理解，对大脑衰老程度估计已被证明是跟踪大脑衰老轨迹的较好方法。但对以往研究的综述可以发现，我们仍旧需要通过组合不同的生物标志物来提高脑年龄估计的灵敏度。
机器学习技术和高维数据集可以用于创建大脑老化模式的预测模型。这些模型显示年龄与大脑结构之间的关系存在偏差。这种偏差关系可以使用大量 HC 样本创建模型。经过训练的模型将对大脑年龄正常轨迹进行估计，以成为分离大脑疾病/健康状况的生物学标志。这种方法正在成为根据大脑结构改变确定各种疾病的重要生物标志物。除了几种神经影像学模式外，本文还详细讨论了应用脑年龄模型来预测健康成人和新生儿的年龄，并检测神经退行性疾病、精神疾病、健康状况和事故引起的变化。
当前，许多潜在的方法还有待探索以寻找捕获更准确可靠的生物标志物。由于不同的流程被用于预处理，我们需要一个标准化的方法评估框架，以帮助确定最佳的预处理参数。此外，传统的多变量方法如 PCA、PLS、RFE 和相似性矩阵被用于从医学图像中提取模式以进行年龄估计。作为未来脑年龄估计研究的一部分，本文作者还建议考虑Tsallis小波包奇异熵、极限学习机和 Jaya 算法。
脑年龄预测任务有助于执行纵向和多中心研究。这些生物标志物对于不同扫描仪或站点获取的数据是可靠且可推广的。通过考虑纵向数据，还可以对任何特定疾病进行分阶段分析，以了解疾病进展产生的影响。
