背景：难治性老年抑郁症(geriatric depression, GD)的流行表明，需要在保持老年人认知功能和识别多药治疗的同时有效减轻症状负担。经颅磁刺激(Transcranial magnetic stimulation, TMS)是一种已被证实的治疗年轻人难治性抑郁症的干预手段，但TMS对老年人抑郁症的疗效仍不清楚。这篇综述提供了TMS治疗GD疗效的最新观点，讨论了TMS试验之间的方法学差异，并探索了在大脑老化背景下优化TMS治疗的途径。
方法：系统回顾已发表的TMS治疗GD抗抑郁疗效的文献。2021年3月，在PubMed、Embase和PsycINFO数据库中搜索同行评议期刊上的英文文章。
结果：共纳入7项随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs) (共260项，有效试验148项，对照试验112项)和7项非对照试验(共160项)。总的来说，我们发现临床反应有很大的变异性，从6.7%到54.3%不等。
结论：回顾的文献强调了所用TMS剂量和观察到的临床疗效方面，研究之间存在很大的异质性。这强调了需要通过认识GD独特的临床特征来优化TMS剂量。我们展示了一组优化TMS治疗抑郁症的新方法，并讨论了为GD（老年抑郁）量身定制标准化TMS治疗方案的可能性。本文发表在Ageing Research Reviews杂志。
相位相关TMS对脑电皮层运动网络的影响
Biological Psychiatry：解析电休克疗法的网络机制
前庭电刺激（GVS）的数据分析及在神经康复中的应用
通过脑电图/脑磁图观察到的大脑活动来指导经颅脑刺激
TMS-EEG的临床应用及展望
阿尔茨海默病的神经振荡和脑刺激
AJP：斯坦福加速智能神经调控疗法治疗难治性抑郁症
斯坦福神经调控疗法(Stanford Neuromodulation Therapy, SNT)
Trends in Neurosciences：基于信息的无创经颅脑刺激方法
从组水平到个体水平的精神分裂症谱系障碍无创脑刺激
PNAS：大脑区域间耦合的增加和减少会相应增加和减少人类大脑中的振荡活动
Theta-burst经颅磁刺激治疗创伤后应激障碍
亚属连接预测经颅磁刺激位点抗抑郁疗效
成瘾和重度抑郁症的无创脑刺激治疗
TDCS刺激强度对健康受试者工作记忆的影响
交叉频率耦合在认知控制不同成分中的因果作用
睡眠、无创脑刺激和老化的大脑研究
Nature Medicine：经颅交流电刺激可以改善强迫症
经颅磁刺激与行为
经颅电刺激对生理和病理衰老过程中情景记忆的影响
The Neuroscientist：整合TMS、EEG和MRI——研究大脑连接性
皮质成对关联刺激决策反应抑制：皮质-皮质间和皮质-皮质下网络
我们是如何感知行动的影响的？—关于中介感的任务态fMRI研究
使用刺激设备在神经回路调控层面对精神疾病进行治疗
AJP：基于环路神经调节的症状特异性治疗靶点
CURRENT BIOLOGY: θ和α振荡在工作记忆控制中作用的因果证据
BRAIN：TMS-EEG研究：大脑反应为卒中后的运动恢复提供个体化数据
皮质运动兴奋性不受中央区mu节律相位的调节
TMS–EEG联合分析在人类大脑皮层连接组探索中的贡献
人类连接体的个体化扰动揭示了与认知相关的可复现的网络动态生物标记物
重复经颅磁刺激产生抗抑郁效果的基础：全脑功能连接与与局部兴奋度变化
实时EEG触发的TMS对抑郁症患者左背外侧前额叶皮层进行脑振荡同步刺激
经颅直流电刺激对双相情感障碍患者奖赏回路的影响
运动皮层同步对先兆亨廷顿病患者运动功能节律性
Nature子刊：卒中的可塑性调控:一种新的神经功能恢复模型
对PTSD和MDD共病患者的TMS临床治疗反应的脑网络机制的探索
创伤后应激障碍（PTSD）的功能连接神经生物标记
MDD患者rTMS治疗与亚属扣带回（SGC）亢进的关系
精神分裂症在感觉运动控制，皮层兴奋性中缺损的注意调控
AJP:经颅磁结合脑网络研究：精神分裂症的小脑-前额叶网络连接
经颅交流电刺激（tACS）有助于老年人工作记忆的恢复
深部经颅磁刺激促进肥胖症患者减肥
Biological Psychiatry: 经颅磁刺激前额皮层增强人类恐惧记忆的消退
JAMA Psychiatry：经颅直流电刺激背外侧前额叶减少特质焦虑对威胁刺激的反应
tACS结合EEG研究:创造力的神经机制
AJP:使用ASL灌注导向的经颅磁刺激治疗强迫症
NEJM:Waving Hello to Noninvasive Deep-Brain Stimulation
Biological Psychiatry: 利用脑成像改善经颅磁刺激治
θ短阵快速脉冲刺激治疗青年抑郁症的神经机制
经颅交流电刺激(tACS)：使大脑节律同步以提高认知能力
1. 引言
据世界卫生组织称，世界正面临一场长寿革命。60岁及以上人口的数量正在以前所未有的速度增长，并将在未来几十年加速增长。2019年，60岁及以上人口达到10亿。到2030年，这一数字将增长到14亿，到2050年翻一番，达到20亿。
抑郁症是世界范围内的一种常见病，是晚年心理困扰和情感痛苦的最常见表现。抑郁症是世界范围内残疾的主要原因，与老年人许多功能领域的重大损伤和生活质量的大幅下降有关。抑郁症也是老年人痴呆最常见的神经精神前兆。最终，抑郁症增加了人们对健康状况不佳的认知，由此产生的医疗保健服务需求和相关费用在美国每年造成超过2000亿美元的经济负担。
目前，由于COVID-19大流行造成的精神压力、精神健康问题和抑郁症失代偿的风险特别高。在社会隔离和孤独的背景下，老年人患抑郁症的风险特别高，他们感染COVID-19严重并发症的风险也特别高。
大约20-40%的抑郁症患者没有受益于传统的抗抑郁药物干预，包括药物和心理疗法。药物治疗的疗效有限，副作用普遍，三分之一的患者产生耐药性，在使用两种或两种以上的抗抑郁药物后未能达到缓解，并经历慢性抑郁发作。
难治性抑郁症的患病率在老年人中较高，而传统的抗抑郁药物治疗对年轻抑郁症患者有显著疗效，但老年人往往缺乏强劲的疗效。患有老年抑郁症(geriatric depression, GD)的老年人往往病程不佳，复发风险增加，治疗反应的可能性降低。治疗GD的主要挑战是共病的存在。GD患者常伴有身体虚弱、血管病变、更大的跌倒风险、更多的精神运动障碍和更多的残疾。他们也可能变得认知障碍更明显，特别是执行功能障碍。他们有更多的心理压力源，如社会隔离和照顾者依赖。他们还容易受到虐待，包括身体、语言、心理、经济和性虐待；遗弃；忽视；尊严和尊重的严重损失。虐待老年人可导致严重的心理后果。最终，慢性难治性抑郁症是导致持续残疾、自杀风险增加和更高的医疗发病率的原因。
难治性GD的高发生率凸显了治疗的关键需求，即保持认知能力，考虑多药疗法和身体虚弱，但有效减轻症状负担。经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是一种已建立的治疗难治性抑郁症的非药物干预方法。
1.1. 经颅磁刺激(Transcranial magnetic stimulation, TMS)
TMS是一种非侵入性脑刺激，让短暂的磁场通过头皮，在大脑皮层中产生电流。英国谢菲尔德大学的Barker等人发明了第一种“现代”TMS设备。在此之前，关于电磁感应在大脑激活方面的探索可以追溯到1831年迈克尔·法拉第的开创性发现，其中包括许多关于脑科学治疗用途概念的专利申请和发布，包括抑郁症的治疗。TMS刺激器的操作机构包括一个电容式高压、大电流充放电系统，该系统通过电子开关(晶闸管)连接到刺激线圈的电感器。
根据迈克尔·法拉第发现的物理原理，将一个短而强的电流脉冲通过一个位于头皮上的线圈，产生一个磁场，该磁场穿透皮肤和头骨，到达大脑，在那里产生感应电流。TMS脉冲能够以空间和时间聚焦的方式直接调节神经活动，使神经元去极化，改变皮层内兴奋性，并沿着特定连接激活远处皮层-皮层下和脊髓结构。TMS脉冲对大脑的影响取决于不同的因素，包括磁通量的功率、刺激线圈的形状、脉冲形状和持续时间、线圈与皮质表面之间的距离和方向、感应电流的方向、电脉冲的特定重复以及潜在的皮层结构和活动。
早期的研究是为了测量TMS与大脑活动和行为相互作用的能力，例如诱发言语停顿。最近，TMS与其他神经成像技术(如PET、EEG和fMRI)的结合，使得有可能将TMS引起的变化通过动态网络交互传播到大脑的其他部分。
在特定频率和模式下应用TMS重复脉冲，使得可能在TMS训练本身持续时间之外调节皮层兴奋性，并打开了治疗应用的可能性。最初的研究显示，以背外侧前额叶皮层为靶点的重复TMS (repetitive TMS, rTMS)在治疗耐药性抑郁症中的疗效，随后是数量迅速扩大的随机和多中心临床试验，最终，2008年，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准Neuronetics TMS设备用于治疗耐药性抑郁症。此后，rTMS的使用迅速扩大：许多其他设备也获得了FDA的批准并获得了CE认证，许多医疗系统和医保已经认可了TMS，并支付其治疗费用，国际临床神经生理学联合会已经制定并认可了TMS使用和经TMS治疗培训的安全建议，世界各地的许多患者正在得到帮助。
1.2. 与老年抑郁症相关的病理生理学和神经网络
当前的模型将抑郁症概念化为一种与分布式脑区改变相关的网络紊乱(图1)。左背侧前额叶皮层(left dorsal lateral prefrontal cortex, L-DLPFC)和膝下前扣带皮层(subgenual anterior cingulate cortex, sgACC)一直与抑郁症症状相关。具体来说，sgACC在抑郁症中是过度活跃的，而这种过度活跃的减少与抗抑郁反应有关。相反，L-DLPFC在抑郁症中是低活跃的，而活跃性的增加与抗抑郁反应有关。
图1. 经颅磁刺激 (Transcranial magnetic stimulation, TMS) 和老年抑郁症的脑网络。
TMS线圈在神经导航设备(一种帮助将 TMS 线圈引导至皮层靶点的设备)引导下诱导磁场靶向L-DLPFC的图示，如左图所示。与抑郁症状相关的脑区被突出显示(红色表示过度激活，蓝色表示低激活)。表中描述了与GD相关的脑网络及其心理表型，以及它们是hyper-激活还是hypo-激活。
在GD中，由于几个原因，病理生理学与年轻抑郁症患者不同。例如，与衰老疾病相关的过程，如炎症、血管疾病和淀粉样蛋白积累，在老年人中更为普遍，这促进了额叶皮层下网络的功能障碍，介导了抑郁的表达，并促进了慢性和复发。其他的影响因素如高血压、糖尿病、肥胖、激素改变、神经可塑性的改变和突触形成开始于中年，并在衰老过程中持续，在老年人中更为明显。此外，老年人容易受到社会孤立，在一些社区，他们获得卫生保健的机会有限，在COVID-19大流行期间更是如此。所有这些压力源也可能触发炎症和其他不良适应反应，导致大脑网络紊乱。
GD（老年抑郁）的脑网络结构和功能异常已被报道。GD的弥散张量成像研究发现，连接前额叶皮层、皮层下和后皮层区域的白质束有微结构损伤，这与执行功能障碍有关。这些结构和功能变化与执行功能障碍抑郁综合征相关，该综合征在老年人中有明显的临床表现，表现为快感缺乏、冷漠、精神运动迟缓、缺乏洞察力和抗抑郁反应不足。
例如，在老年人抑郁发作期间，认知控制网络(cognitive control network, CCN)的静息态功能连接(包括背侧前扣带皮层(dorsal anterior cingulate cortex, dACC)和DLPFC)活动减弱。与无抑郁症的老年人相比，GD中涉及CCN的行为任务显示DLPFC的低激活以及DLPFC和dACC之间的功能连接减少。相反，GD在默认模式网络(default mode network, DMN)内的过度活跃与之前在抑郁症成年人中的发现一致。DMN介导自我参照思维，包括对过去事件的处理和对未来的计划，评估他人的信念和意图。DMN包括内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, mPFC)和后扣带皮层(posterior cingulate cortex, pACC)之间的连接，在认知活动时受到抑制，在内部心理活动时活跃。此外，由岛叶和杏仁核组成的突显网络(salience network, SN)在GD中过度活跃，降低了评估外部刺激重要性和分配这些刺激的情绪和动机价值的能力。
TMS对GD的治疗特别有吸引力，因为它能够调节脑网络相互作用，诱导DLPFC中的电流，从而重新平衡皮质-边缘控制区(cortico-limbic governance)。TMS治疗成年难治性抑郁症(treatment-resistant depression, TRD)已在多项随机对照试验中被证明是安全、耐受性良好和有效的。TMS为老年人提供了额外的优势，包括与抗抑郁药物相比无副作用，与电休克疗法(electrocon-vulsive therapy, ECT)相比无认知副作用。然而，TMS治疗的难治性抑郁症患者中，只有大约50%的患者抑郁症状得到改善，其中只有25-30%的患者获得缓解。这些临床疗效的限制突出了优化TMS治疗的必要性。出于这个原因，最近的许多尝试都致力于改进TMS方案(例如，剂量和靶向)，以提高抗抑郁药的疗效。然而，这些尝试是基于年轻个体的大脑模型，提出了GD治疗的适用性问题，特别是考虑到衰老对大脑解剖和神经化学的影响。例如，与年龄有关的脑萎缩可能导致线圈与脑组织之间的距离增加，以及脑脊液增加，从而影响TMS脉冲产生的电流的传播。这表明，在考虑到老年人大脑结构和功能变化的情况下，应该致力于优化GD的TMS治疗。
一些人认为，年纪较大的人可能不太可能对TMS治疗抑郁症有反应，但随后的研究不支持这一观点，表明TMS是一种很有前途的治疗GD的方法。2015年，Sabesan等人考虑了能够调节TMS治疗GD的临床效果的因素。2018年，Iriarte和George回顾了影响老年人TMS反应的因素。2020年，van Rooij等人讨论了大脑老化对rTMS治疗GD疗效的影响，并强调了开发专门的rTMS方案治疗老年人抑郁症的重要性。在此基础上，本文简要介绍了TMS治疗GD的相关文献，并对当前TMS治疗GD的相关文献进行了系统综述，同时探讨了TMS治疗GD的潜在优化途径。我们的第一个目标是提供TMS治疗老年人抑郁症的有效性证据的系统综述。我们的第二个目标是向读者说明迄今为止发表的研究在方法论上的共同点和不同点。第三个目标是讨论最近关于优化TMS方案以提高抗抑郁疗效的证据，同时考虑到一些可能影响TMS疗效的老年人特有的一些方面。最后，考虑到未来的研究，我们提出了一个框架，讨论其决定因素。
2. 方法
2.1 文献检索
于2021年3月使用PubMed、Embase和PsycINFO数据库进行了文献检索。使用了以下搜索词：“(Transcranial Magnetic Stimulation OR TMS) AND (geriatric OR elderly OR old OR late life) AND depress*”。在文献检索日期之前发表的英文同行评议的文章被包括在内。
2.2 资格标准
我们试图纳入随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs)，直接研究rTMS在GD患者样本中的有效性。由于符合这些标准的研究数量有限，搜索范围扩大到非对照试验。纳入标准之一是采用标准化抑郁评定量表[如汉密尔顿抑郁评定量表(Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D)或贝克抑郁量表(Beck Depression Inventory, BDI)]作为研究的主要结果。最后，对纳入的研究的参考文献列表进行搜索，以查找其他相关试验。
3. 结果
14项研究符合纳入标准。患者特征、实验设计、结果测量及主要结果见表1。这些研究中采用的TMS刺激参数见表2。在图2中，我们总结了RCTs使用的TMS参数，并强调了RCTs与FDA批准的方案相比的剂量。表3和图3显示了TMS干预后反应或缓解的患者数量。
表1 探究TMS治疗抑郁症疗效的试验的特点(此处样本平均年龄>55)。
表2 随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs)和非对照研究的TMS参数。
图2. 老年抑郁症随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs) TMS研究的参数空间。
左侧是每个RCT的刺激强度和总疗程数，与FDA批准的方案一起绘制。右侧是每个RCT和FDA方案的总脉冲数。值得注意的是，绝大多数RCTs使用的参数与相应的FDA批准的方案相比，在剂量不足的rTMS下有效。除Leblhuber等人和Kaster等人外，大多数方案(包括FDA的方案)包含了传统的rTMS和8字型线圈，用星号表示。Leblhuber等人改变了每个参与者的刺激强度，因此没有包括在左侧的参数空间图中。Trevizol等人采用了两种不同的TMS方案，一种总脉冲数为18225次，另一种总脉冲数为31500次(右侧分别用红色和黄色表示)。
3.1. rTMS治疗老年抑郁症的RCTs研究
我们发现7项RCTs评估了rTMS治疗GD的疗效。这些试验的所有参与者都至少50岁。Manes等人在GD患者样本(n = 20，年龄≥50，m = 60.7，SD = 9.8)中进行了第一次rTMS疗效的RCT。患者接受5次每日rTMS治疗，频率20 Hz，强度为80%运动阈值(motor threshold, MT)或假刺激。尽管他们发现真刺激组(22.7-14.4)和假刺激组(22.7-15.5)的HAM-D评分从基线到治疗后的变化没有显著性差异(p = 0.66)，但6名对治疗有反应的参与者(定义为HAM-D评分下降至少50%，不再符合重度或轻度抑郁症标准)与无反应者相比，额叶体积显著增大(p = 0.03)。
Mosimann等人对24例GD患者(40-90岁，m = 62，SD = 12)进行了类似的研究，这些患者接受了10次rTMS，在100% MT强度下对L-DLPFC进行20 Hz真刺激或假刺激。真刺激组和假刺激组的参与者HAM-D得分都提高了17%到20%。然而，没有观察到组间效应。Jorge等人对GD患者进行了两项实验。在第一个实验中，30名参与者(年龄≥50，m = 62.9，SD = 7.2)每天接受10次rTMS治疗。在110% MT强度下对L-DLPFC进行10 Hz真刺激或假刺激。真刺激组与假刺激组HAM-D-17评分的差异有统计学意义(p = 0.04)。在第二个实验中，62名参与者(年龄≥50岁，m = 64.3，SD = 7.2)使用与第一个实验相同的参数(或假刺激)接受了15次rTMS治疗。再次，真刺激组(39.4%)和假刺激组(6.9%)的HAM-D-17评分差异达到显著性(p = 0.003)。有趣的是，反应率(定义为基线和治疗后HAM-D-17评分下降大于50%)与年龄呈负相关，与额叶灰质体积呈正相关。
Manes等人和Jorge等人都指出，rTMS疗效较低与额叶萎缩之间存在关系。为了解决这一问题，Kaster等人在52名GD参与者(年龄均值 = 72.4, SD = 2.10)中探索了高剂量深部rTMS的疗效。参与者在120%MT或假刺激条件下对L-DLPFC和腹外侧PFC进行20次18 Hz刺激。真假刺激组在反应率和缓解率(分别定义为治疗后相对于基线连续2周评分减少50%，治疗后相对于基线连续2周HAM-D-24评分降低量等于或低于60%)上有显著差异(真刺激组反应率：44%，缓解率：40%；假刺激组有效率：18.5%，缓解率：14.8%；p < 0.05)。Trevizol等人研究了双侧rTMS对GD的疗效是否优于单侧和假rTMS。将两项采用类似方法的混合年龄样本研究的数据汇总，只分析了由老年患者组成的数据子集(年龄范围= 60-85)。42名参与者(年龄= 60-85岁，均值 = 65.7, SD = 6)进行了15次双侧或右侧DLPFC的低频1 Hz rTMS，然后是L-DLPFC的高频10 Hz rTMS或假刺激。三种情况下的反应率和缓解率(分别定义为HAM-D-17评分比基线降低50%，HAM-D-17评分等于或低于10分；反应率：双侧45%，单侧0%，假刺激16.7%，p = 0.016，缓解率：双侧40%，单侧0%，假刺激0%，p = 0.014)存在显著差异，其效果由双侧情况决定。Leblhuber等人研究了29例(假刺激组=10) GD患者(年龄均值 = 72.4，SD = 2.10)在3Hz频率下对双侧PFC进行10次rTMS治疗的疗效。真刺激组治疗后与基线相比，HAM-D-7评分显著下降(基线：均值 = 12.9, SD = 0.89，治疗后：均值 = 10.2, SD = 0.67, p = 0.001)，但假刺激组不存在显著差异(基线：均值 = 13.2, SD = 1.43，治疗后：均值 = 13.3, SD = 1.48)。
总之，在7个RCTs中，共有260例患者被研究(148例真刺激组，112例假刺激组)。大多数RCTs采用传统的rTMS方案，并使用8字形线圈(除了Kaster等人和Leblhuber等人，他们分别使用H1线圈和Theracell磁环)。采用常规rTMS方案和8字形线圈的RCTs采用的刺激参数与FDA批准的常规8字形线圈rTMS方案刺激参数有显著差异。首先，FDA的方案规定总脉冲数为90000次，而这些RCTs合并了较低的脉冲数，有效地减少了TMS的剂量。其次，FDA方案规定了4-6周(20-30疗程)120% MT强度下10 Hz的TMS。然而，综述的RCTs并不符合这些参数。图2绘制了已发表的RCT与FDA规定的常规rTMS方案的参数空间。为了准确定义GD的TMS的临床特征，有必要研究与FDA方案相似剂量的研究，以匹配他们的治疗设计。
3.2. rTMS治疗老年抑郁症的非对照研究
我们纳入了7项非对照研究，调查了TMS治疗老年GD患者的疗效。Mosimann等人对13名接受L-DLPFC高频rTMS (20 Hz) (1600次脉冲/14次治疗)的患者(平均年龄= 56.4，SD = 12.7)进行了一项开放标签研究。HAM-D评分显著下降。他们还发现，与额叶萎缩有因果关系的皮质-头皮距离，与HAM-D评分降低呈负相关。为了解决这个问题，Nahas等人根据18例GD患者(范围55-75)的DLPFC萎缩水平调整刺激强度。我们再次观察到HAM-D得分显著下降。平均下降幅度大于Mosimann在2002年观察到的下降幅度 (35.2%±28.8 vs 21.2%±18.0)，这可能反映了调整头皮-皮层距离的成功。Fabre等人以10 Hz (10次治疗，100% MT) 刺激11例GD患者(年龄范围> 55,平均=67.9, SD=6.7) 的L-DLPFC。5名参与者对治疗有反应(定义为HAM-D评分下降超过25%)。值得注意的是，这五名参与者额叶萎缩较少，认知功能更好，尤其是在追踪测试(Trail Making Test)和数字广度(Digit Span)测试中得分更高。Abraham等人也用10 Hz和100% MT刺激了19例60岁以上(平均= 66.8, SD = 6.4)的GD患者的L-DLPFC (10个疗程)，发现HAM-D评分显著下降。在这19例患者中，有6例符合response标准(HAM-D改善> 50%)，2例符合remission标准(结束时HAM-D评分≤8)。另一项研究在两个不同的地点进行。在第一个地点，20名GD患者接受10 Hz的L-DLPFC刺激。在第二个地点，共有29名患者分为三组：11名接受10 Hz的L-DLPFC刺激，14名接受1 Hz的右侧DLPFC刺激，4名参与者接受了两种刺激的组合(虽然作者没有具体说明这两个刺激是如何组合的)。他们发现，用HAM-D和BDI测量的抑郁症状显著减少，在接受L-DLPFC (降低26.1%)和右侧DLPFC (降低26.7%)刺激的患者之间，HAM-D评分的变化没有统计学上的显著差异 (p = 0.40)。Dardenne等人对10名老年人(年龄范围65-82岁，平均=73.9, SD=5.7)进行了一项试验，他们接受L-DLPFC靶点110% MT的高频(20 Hz)刺激，持续20次。HAM-D和BDI得分均有显著下降。一项大型开放标签研究对70名GD患者(年龄范围> 60，平均= 66.6, SD=5.8)在100% MT时使用25 Hz rTMS进行18次刺激。与之前的研究一致，HAM-D评分显著下降。
总之，共有160名参与者参与了7个开放标签试验。不同试验采用的TMS参数(例如rTMS频率)有显著差异。作者在选择特定的频率或一组刺激参数后往往没有给出明确的理由。据我们所知，没有可靠的生理学证据表明，一种频率会导致比另一种更有效。因此，我们建议未来的研究坚持常规使用的频率(10 Hz或1 Hz)，因为它们的临床价值已经确立，或阐明了一个可验证的假设，并收集数据进行评估。例如，我们可以合理地假设个性化刺激参数，例如优化rTMS频率，使其与个体的EEG振荡频率相一致，如“同步”TMS (synchronized TMS, sTMS)，可能会被证明更有效。然而，还需要进一步的研究来充分检验这些概念。最重要的是，与上述综述的RCTs类似，与FDA批准的等效方案(传统的rTMS和8字型线圈)相比，大多数开放标签研究显著减少了TMS脉冲数。
3.3. rTMS治疗老年抑郁症的安全性
总的来说，TMS是GD的一种安全干预方法。大多数研究均未报告任何重大不良事件。报告的不良事件是轻微和短暂的。这些事件包括刺激部位周围的头部不适或疼痛、头痛、恶心和哭泣。这些不良事件的发生频率很低，对照试验中，在真刺激组和假刺激组之间报告的不良事件数量没有显著差异。TMS干预GD的耐受性较高。大多数研究没有报告任何治疗相关的参与者退出。少数研究报告了治疗相关的参与者退出，但退出人数是有限的，在1到3人之间。例如，Abraham等人报道了一名参与者在治疗期间因刺激部位头皮局部疼痛而退出(n=20)。Kaster等人报告了一名参与者因刺激引起不适而退出(n=52)。Milev等人报告称，一名参与者因为不适和头痛而退出(n=49)。Trevizol等人报告有一名参与者退出，因为他们无法忍受治疗(n=43)。最后，Sayar等人报告了三次由于症状恶化或刺激引起的不适而停止治疗的情况(n=70)。这个证据表明TMS退出者很少，这支持了老年患者的TMS耐受性。
4. 讨论
抑郁症在老年人中非常普遍：约14%被诊断为抑郁症，其中至少2%符合MDD标准。随着人口老龄化的加剧，GD已成为一个日益严重的公共卫生问题。在此，我们对目前有关TMS治疗GD疗效的文献进行了系统性综述。综述的证据支持了高耐受性和安全性，也证明了TMS在GD患者中的显著疗效。重要的是，在老年人中使用TMS有一些潜在的优势，而且也没有证据证明rTMS在老年抑郁症患者中的价值。
4.1. TMS治疗老年抑郁症的疗效
回顾性研究表明，TMS治疗GD是有利的，尽管各试验之间的反应和缓解率的差异表明有优化治疗的空间。在综述的RCTs中，有6个报告了反应率，其中有3个发现真刺激组和假刺激组之间反应者数量有显著差异。报告缓解率的5项RCTs中，有3项发现真刺激组和假刺激组之间存在显著差异(表3)。8项非对照试验中，有7项观察到治疗有反应者，6项观察到缓解者(表3)。重要的是，RCTs和非对照试验的反应和缓解率均有相当大的变异性，反应率在6.7%-54.3%之间，缓解率在8.2-40.0%之间。在下面的段落中，我们将讨论一些可能导致这种异质性的潜在因素。
表3 TMS治疗老年抑郁症(geriatric depression, GD)的随机对照试验(randomized controlled rials, RCTs)和非对照试验的缓解(remission)、反应(response)和无反应(non-response)。
图3. TMS治疗老年抑郁症(geriatric depression, GD)的随机对照试验(randomized controlled rials, RCTs)和非对照试验的缓解(remission)、反应(response)和无反应(non-response)。
4.2. TMS强度和皮质-头皮距离
有效率的可变性可能与样本的特质有关。研究表明，老年人的额叶萎缩程度差异很大。研究表明，头皮与额叶皮层之间的距离越大，则rTMS治疗GD的临床疗效越低，Sabesan等人最近综述了这一研究结果。这很可能是由于刺激靶点的电场强度下降所致。因此，试验之间和试验内部的临床结果差异可能是不同试验样本之间额叶萎缩水平显著差异的结果。然而，没有足够数量的试验记录了参与者额叶萎缩，从而无法进行正式的分析。例如，Manes等人以80% MT刺激L-DLPFC，并没有发现真刺激组和假刺激组之间的反应率或缓解率存在差异，而Jorge等人以110% MT刺激L-DLPFC，发现治疗组和对照组之间的反应率和缓解率存在显著差异。因此，Nahas等人提出，根据个体皮质-头皮距离调整刺激强度可能是补偿额叶萎缩的一种方式。除了额叶萎缩的直接影响外，脑脊液的增加还可能影响电流的方向，从而影响皮层靶区产生的电场。我们建议未来的研究考虑对这一现象进行正式分析。
另外，有研究表明，老年人运动皮层萎缩与较低的静息MT有关。这些发现表明脑萎缩可能与皮质兴奋性增加有关。这表明，用更高的刺激强度来解释额叶萎缩，比单纯地根据头皮到皮层的距离来调整刺激强度要复杂得多。GD的最佳刺激强度有待进一步研究。
4.3. TMS脉冲数
总脉冲数似乎也影响临床结果。Jorge等人进行了两个实验，在第一个实验中，参与者在干预过程中受到了12000个脉冲，在第二个实验中受到了18000个脉冲。作者发现，18000次脉冲比12000次脉冲有更高的反应率(39.4%和33.3%)和缓解率(27.3%和13.3%)。这与最近的一项研究一致，该研究表明，随着治疗时间的延长，以及总脉数的增加，达到临床有意义反应的参与者比例也随之增加。值得注意的是，这里回顾的大多数研究，采用传统的rTMS方案与8字形线圈，与FDA批准的采用类似治疗设计的方案(传统的rTMS与8字形线圈)相比，脉冲数的剂量少。如果较高的脉冲数与较好的临床结果有关，那么如果这些研究提供了较高的脉冲数，那么在这些研究中观察到的有效率可能会大大提高。因此，这强调了未来研究中剂量充足的重要性。考虑到随着年龄的增长，可塑性机制的改变、低活跃度的证据，脉冲数的问题似乎与老年人特别相关。大脑可塑性的调节被认为在rTMS的治疗效果中发挥了关键作用。如果是这样的话，考虑到可塑性的低活跃机制，可以提出一个假设，在老年人rTMS中，将需要比年轻患者更多的脉冲数和更长的治疗疗程来达到疗效。在未来，考虑到目前FDA批准的治疗抑郁症的TMS方案只显示出适度的优势(约10%)，甚至在年轻人群中也是如此，需要考虑如何针对GD优化rTMS方案。
4.4. 与电休克疗法(electroconvulsive therapy, ECT)和药物干预相比，TMS治疗GD的优势
TMS通常是安全的，耐受性良好。严重的不良反应包括全身强直阵挛发作，但风险较低，似乎与抗抑郁药物相当。相比之下，ECT治疗抑郁症是一种有效的治疗方法，但有些患者不耐受，有些患者则拒绝接受。许多患者在ECT过程中和之后经历了一些不良的认知影响，包括急性神志不清、顺行性失忆和逆行性失忆。然而，客观测试表明，ECT引起的神经心理损伤通常是短期的，而由抑郁症引起的认知障碍通常在一个ECT疗程后得到改善。此外，ECT似乎与痴呆风险增加无关。
此外，ECT治疗的死亡率为0.2%，与对照组相当。这使得ECT成为全身麻醉下最安全的手术之一。严重不良事件大多与心肺事件相关。与ECT或抗抑郁药物相比，TMS疗法通常有更好的副作用。
4.5. 在老年抑郁症框架内优化方案以提高TMS临床疗效的最新进展
在本节中，我们将介绍TMS治疗抑郁症的最新进展，并讨论它们治疗GD的局限性。我们目前对TMS抗抑郁机制的了解仍然有限，其治疗效果也不理想。总的来说，使用当前的TMS方案，50%的患者抑郁症状改善，其中一半得到缓解。因此，目前的尝试试图通过改进靶向性和剂量来更新TMS方案，最近则重点关注成人人群中单个患者症状的个性化干预。然而，这些方法没有考虑到年龄增长会逐渐影响人脑的解剖和神经化学，这些变化应该在TMS治疗GD时考虑。例如，年龄增长与大脑体积和重量减少、脑室和脑沟扩张、脑血管稀薄、神经元变形以及突触密度降低有关。DTI研究表明，与年轻人相比，老年人的白质完整性也有所降低。此外，不同脑区与年龄相关的体积损失程度不同。前额叶皮层和海马是在年龄相关的减少中表现出相当大个体差异的区域。到目前为止，还没有系统地研究白质异常如何影响TMS诱发的可塑性。所有这些与大脑相关的变化可能会改变TMS产生的磁场到达大脑皮层的方式，并影响治疗反应。
以下段落将回顾最近TMS治疗抑郁症的优化方案(见图4)，并讨论其在GD背景下的局限性。Fox等人采用fMRI来测量基于BOLD的静息态功能连接是否可以预测TMS的临床反应。作者发现，不同的L-DLPFC刺激部位与膝下前扣带皮层(subgenual anterior cingulate cortex, SGC)有不同程度的连接，这些连接程度的差异解释了TMS治疗抑郁症临床疗效的差异。具体来说，rTMS治疗的阳性反应可以通过SGC与DLPFC刺激位点的强反相关来预测。这项研究强调了不同的刺激靶点因连通性不同而与不同水平的临床疗效相关。更具体地说，这表明临床疗效更好的DLPFC位点与SGC的负相关性更强。总之，这项研究也扩展了我们对抗抑郁药物作用的生理机制的认识，并鼓励我们确定适当的刺激靶点，以优化TMS治疗抑郁症的临床反应。然而，该方法是否适用于GD并不明显，因为默认模式网络(default mode network, DMN)中区域间的功能连通性减弱。考虑到功能连接减少与年龄相关的认知退化、白质改变以及老化过程中结构连接的减少相关，这就更加重要了。
图4. 最近的研究促进了TMS治疗抑郁症方案的优化。
(A) DLPFC与膝下前扣带皮层(Subgenual Anterior Cingulate Cortex, SGC)之间的负相关。i.与SGC的皮层功能连接图 (Fz(r))，覆盖掩膜(masked) 以突出DLPFC。ii. TMS刺激位点与SGC的反相关关系预测了治疗效果的程度。iii. DLPFC和SGC中TMS靶点之间的功能性反相关例子。
(B)基于DLPFC和SGC的个体功能图的个性化TMS靶向。i. 基于平均组数据的与SGC的平均功能连接图，以及最佳的TMS刺激位点。ii. 单受试者最佳的TMS刺激部位与SGC的功能连接图。iii. 基于单个被试数据的TMS靶点与SGC的反相关比群体数据生成的靶点更强。
(C)基于抑郁症亚群的TMS靶向。确定了针对焦虑症状(i.)和焦虑躯体症状(ii.)的两种最佳TMS靶向图谱。
(D) 斯坦福大学加速智能神经调节疗法 (Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy, SAINT)。i. iTBS可缩短刺激时间。ii. iTBS并不劣于FDA批准的方案。iii. SAINT的治疗持续时间显著缩短，但总脉数与FDA批准的治疗疗程相似(共5天，每天10次，50分钟的间歇期(intersession interval, ISI)，每次脉数1800)。iv.观察到21名参与者的HAM-D 6项得分显著下降(蓝线表示缓解(HAM-D得分≤5))。v. iTBS后参与者的DLPFC和SGC之间的功能反相关增加。
(E)利用心率确定最佳的TMS刺激部位。i. Iseger等人提出了DLPFC、SGC和迷走神经之间的关键抑郁网络。他们认为，由于DLPFC在功能上通过SGC连接到迷走神经和心脏，rTMS调节心率的程度应该可以预测DLPFC刺激如何成功地影响这个网络。ii. 他们发现，在给定的L-DLPFC位置刺激左额叶区域成功地降低了rTMS训练后的心率。
基于Fox的发现，Siddiqi等人确定了与不同抑郁症症状群改善相关的特定神经网络。随后，他们发现了两个不同的TMS回路靶点，一个可以有效地减少烦躁症状，另一个可以减少焦虑和躯体症状。此外，与假刺激相比，这两个症状特异性靶点在真TMS中是不同的。这一创新的方法表明，不同的抑郁症状群对不同的TMS位点有更好的反应，从而为症状特异性的TMS治疗铺平了道路。
最近的进展也来自于Iseger等人，他们提出了一种新的TMS刺激靶向方法，称为神经-心脏引导TMS靶向 (Neuro-Cardiac Guided TMS targeting, NCG-TMS)。这项技术基于以下发现：DLPFC和SGC是一个更大网络中的节点，在功能上与迷走神经(vagus nerve, VN)交织在一起，后者在很大程度上负责调节心率。利用这个额叶-迷走神经网络，TMS刺激DLPFC可以降低心率。NCG-TMS的核心思想是：通过确定DLPFC中降低心率最成功的区域，可以确定rTMS治疗抑郁症的最佳刺激靶点，因为DLPFC的这一区域与额叶-迷走神经网络连接最紧密。作者在健康志愿者中进行了三项研究(共75名)，提出了激活DLPFC-SGC-VN网络的可靠性证据，该证据已被Kaur等人独立复制。如果NGC-TMS在临床抑郁人群中仍能发挥作用，那么该技术将成为一种可靠且经济的方法，可以为rTMS治疗抑郁症找到最佳的DLPFC刺激靶点。
Williams等人提出了一种更激进的尝试，来改善TMS治疗抑郁症的方案。作者开发并测试了一种名为斯坦福加速智能神经调控疗法(Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy, SAINT)的新方案。SAINT协议包含了一些创新，包括每天以不同的时间间隔进行多次治疗，应用更高的总脉冲数，并改进靶向方式。作者通过每日应用多次间歇性Theta爆发刺激 (intermittent Theta Burst, iTBS)来增加剂量，iTBS是一种刺激模式，包括3次50 Hz的TMS脉冲，以5 Hz频率重复。具体来说，在SAINT过程中，iTBS每天10次，每50分钟一次，连续5天。总共18000次/天，总共90000次治疗。总的来说就是六周常规rTMS的脉冲数。
50分钟的间歇期是根据刺激海马切片的研究选择的，研究表明50-90分钟对海马突触强化和树突增大有累积效应。将这一知识外推到DLPFC可能是错误的。此外，作者引用了先前的研究，表明使用iTBS靶向运动皮层和顶叶皮层可以改善临床症状。这并不能保证将这些发现推广到额叶区域。
在GD背景下，该数据的转换并不明显。例如，以前的研究表明，与年轻人相比，老年人群中TMS诱发的运动皮层可塑性总体上呈下降趋势。在这方面，Opie等人证明iTBS增加了年轻受试者的M1可塑性，这在老年组中并非如此。其他研究通过结合TMS和EEG来测量TMS诱发电位(TMS-evoked potentials, TEPs)，从而测量运动皮层外的TMS效应。这种方法可以测量TMS对DLPFC的影响，DLPFC是抑郁症的靶区。研究表明，与一组健康对照组相比，刺激DLPFC后，老年人的N45振幅降低，表明老年人的谷氨酸可塑性受损。然而，有文献表明iTBS适用于GD的治疗。三个病例研究报告了个体GD患者在iTBS治疗一疗程后获得临床益处。此外，一项对13名GD患者进行的开放标签试验发现，在4周的20次iTBS治疗后，得到1/3的有效率和1/3的缓解率，与前面提到的传统rTMS治疗方案的有效率相似。iTBS治疗GD的临床价值还有待进一步研究。此外，作者选择以90%的静止运动阈值进行刺激，这是基于一项16名健康年轻人运动皮层可塑性的研究，但我们知道，与运动区域萎缩相比，衰老与不成比例的大脑额叶有关。总而言之，目前还不清楚这些机制是否能转化为DLPFC刺激，也不清楚这些机制是否适用于抑郁症老年人。然而，SAINT报告的> 90%的显著缓解率优于传统的rTMS方案，这需要在对照设计中进行复制。
5. 结论
总的来说，我们发现TMS治疗GD是安全的，耐受性好，疗效令人鼓舞。我们讨论了影响临床疗效的决定因素，并得出结论，大多数研究使用不同的方法，大多数研究采用的脉冲数大大低于FDA规定的协议。此外，在患者中缺乏一致的临床改善表明该治疗有优化的潜力。许多研究人员已经提出了优化TMS靶向、剂量和治疗时间的技术。然而，这些技术在治疗GD方面的适用性必须根据大脑老化的特性进行评估。我们建议未来的研究认识到充分剂量TMS方案对老年GD的重要性，并优化干预参数。
