电休克疗法 (Electroconvulsive therapy, ECT) 是最古老、最有效的神经刺激形式之一，该疗法在全身麻醉情况下，使用电流引起短暂的全身痉挛。当电极位于额颞叶皮层时，ECT可能是治疗重度抑郁症最有效的方法，其响应率和响应次数优于其他的抗抑郁治疗。神经影像学研究有助于理解ECT的机制，越来越多的MRI研究表明ECT治疗后海马的可塑性，与此一致的是，在动物模型中也观察到了海马的神经营养过程上调。然而，在ECT抗抑郁的过程中，海马和其他脑区的确切作用机制仍不清楚。早期的PET/SPECT和EEG研究表明，痉挛生理也可能在ECT的抗抑郁反应中发挥作用，最近的ECT-MRI研究也证实了这一点。在本文中，我们讨论了ECT期间和ECT之后海马和其他脑区神经可塑性的证据，以及它们与抗抑郁反应的关系。我们还提供了一个回路水平的机制模型，该模型提出ECT抗抑郁反应的核心机制：模型包括丘脑皮层和小脑网络 (这些网络在重复ECT治疗期间的痉挛泛化和终止期活跃)，以及这些网络与皮质边缘回路 (该回路在治疗前受损，并常作为电刺激靶点) 的相互作用。本文发表在Biological Psychiatry杂志。
曾做过电休克相关文章解读，可结合阅读，提升理解18983979082获取原文及补充材料）：
海马及其相关网络在电休克抗抑郁中的机制研究
抑郁症患者经ECT治疗后齿状回增大的7T磁共振成像研究
脑电时域复杂度可以评估抑郁症的电休克、磁休克疗法的疗效和认知副作用
1. 引言
电休克疗法 (Electroconvulsive therapy, ECT) 是治疗重度难治性抑郁症的一种高效疗法，在某些试验中疗效高达 80-90%，只需2或3次治疗即可迅速减轻症状。ECT在头部的两个电极之间通过脉冲电流，以引起短暂的、全身性强直-阵挛发作 (图1)。双颞电极配置可有效治疗抑郁症状，也可用于治疗紧张症、精神分裂症和其他病症。然而，双颞ECT与更高的认知副作用风险相关，如在治疗期间出现记忆困难。近年来，更常用右侧单侧配置，这对某些患者可能不太有效，但认知副作用较小，可能是由于减少了颞叶 (特别是左半球) 的刺激 (engagement)。一直有研究努力改善ECT，包括引入短脉冲和超短脉冲刺激，探索其他靶向额叶皮层的电极配置，以及电磁能 (electromagnetic energy) 在磁休克治疗中的应用。ECT的进一步改进 (以及更普遍的抗抑郁疗法) 需要研究其潜在机制，但目前尚未完全了解其机制。
图 1. ECT 电极位置和估计电场。右侧单侧 (Right unilateral, RUL)、双颞 (bitemporal, BT) 和双额 (bifrontal, BF)电极位置三种，绿色圆圈标记为估计的 10-10 EEG位置。在顶行的软膜表面和底行的灰质图像上，颜色表示使用 SimNIBS 软件为每个电极位置估计的电场强度 (https://simnibs.github.io/simnibs；暖色表示更高的强度)。请注意，面板显示的皮肤表面中BT电极位置的左侧电极不可见。
近年来，纵向ECT-MRI 研究提高了我们对ECT相关神经可塑性的理解。多项研究报告了治疗后海马灰质增加，这与动物模型研究中报告的一些结果相一致，如治疗后血液和脑脊液中BDNF等营养因子增加，以及海马神经发生 (neurogenesis) 和其他细胞可塑性标志物增加。然而，海马可塑性与 ECT 抗抑郁反应之间的联系尚不清楚，并且由于年龄和治疗剂量 (如疗程次数、电极放置和电荷) 的混杂影响而变得复杂。控制了这些潜在混杂因素的ECT-MRI研究表明，特定的海马亚区对 ECT 具有抗抑郁反应，其他皮质边缘区域，如膝下和背侧前扣带皮层 (anterior cingulate cortex, ACC)、左背外侧前额叶皮层 (dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) 和其他结构，都会严重影响抑郁症的神经生物学模型。在早期的PET/SPECT和EEG 研究中，报道了ECT诱发的痉挛发作期间和发作之后丘脑和额颞叶皮层活动的变化，这类似于fMRI研究抗抑郁治疗反应的报道，这表明痉挛生理学可能对ECT抗抑郁反应的研究非常重要。总之，现有的ECT神经影像学研究表明，海马、其他 MTL （内侧颞叶）结构、痉挛生理学网络、先前与抑郁神经生物学相关的脑区都具有重要作用。全面了解这些区域和回路/网络在ECT期间如何相互作用将是了解ECT和其他疗法抗抑郁反应机制的关键。
本文中，我们讨论了ECT后神经可塑性变化的神经影像学证据，并提出ECT抗抑郁反应机制的模型。我们讨论的证据表明：海马和内侧颞叶 (medial temporal lobe, MTL) 的一些变化 (尤其是大的、宏观解剖学变化) 反映了电刺激 (以及由此产生的头部电场) 的非特异性效应。相比之下，与 ECT抗抑郁反应最密切相关的证据表明，特定海马亚区、先前与抑郁神经生物学相关的皮质边缘区域和网络内的可塑性。我们讨论了在 ECT 诱发的痉挛发作期间测量大脑活动的神经影像学研究，以及癫痫生理学如何与 ECT 等疗法中的抗抑郁反应相关。ECT 后区域和回路水平的可塑性很容易通过神经影像学测量，因此是本文的重点；然而，这些区域和回路水平的变化得到了分子/细胞过程的支持，例如营养因子的上调导致突触、神经元、神经胶质和血管的增加、神经递质和受体可用性的变化以及ECT和抑郁症相关的其他因素。其他综述更详细地讨论了分子/细胞证据，我们希望这里讨论的系统水平证据和模型将激发未来的研究，从而形成真正全面的 ECT 抗抑郁机制的机制模型。
2. ECT 后的海马可塑性：附带现象 (epiphenomenon) 还是核心机制？
ECT 后的海马灰质增加是稳健的 (robust)，并且在独立的 MRI 研究和荟萃(meta)、大型 (mega) 分析中高度复制，与其他大脑结构相比具有更大的效应值 (larger effect sizes)。神经影像学研究还使用 BOLD 和 ASL fMRI、PET 和 SPECT 观察到海马功能的变化，以及代谢 (MRS) 和白质束 (弥散MRI) 变化。这些结果与抑郁症的神经营养学理论一致，该理论得到了抑郁症患者营养因子下调和相关海马和皮质萎缩的证据的支持。ECT的动物模型还报告了许多营养过程的上调，包括新突触、神经元、神经胶质和血管的产生，以及BDNF和其他营养因子的上调。相应地，人类ECT研究还报告了ECT后BDNF和其他营养因子的增加，以及细胞因子的调节，这两者都是细胞可塑性的标志，可能与MRI研究中观察到的宏观解剖学变化相对应。因此，ECT后海马灰质增加和其他形式的神经可塑性与当前关于抑郁和抗抑郁反应的神经营养学理论一致，这些发现的稳健性和可重复性构成了神经精神病学研究的进步。事实上，ECT-MRI研究可以很好地阐明海马在抑郁和抗抑郁反应中的神经生物学作用。
【meta和mega分析】相比与对文献中报告的统计值和效应量进行分析的meta分析，mega分析包括与某个假设相关的所有数据点，按原始出版物、日期、国家或研究设计的任何潜在相关属性对它们进行聚类，并添加研究者在文献中找到的实质性预测因子。研究结果不仅可以揭示大量变量之间的潜在相关性，还揭示了影响这些相关性的研究、时期、国家和设计属性之间的差异。相比与meta分析受到p-hacking、publication bias等问题的影响而言，mega分析具有更好的分析效能。可参考思影之前的推送“Molecular Psychiatry：对四种主要精神疾病间的白质微结构改变的大型mega分析”：
对四种主要精神疾病间的白质微结构改变的大型mega分析
沿着海马的前后轴在连接性、功能、基因表达、细胞亚型和其他因素方面存在完善的、系统的异质性，即使在其典型的亚区 (即角状回、齿状回、下丘等) 也是如此。相应地，海马不太可能受到抑郁神经生物学或ECT和其他抗抑郁疗法的一致影响，因此测量海马或其子区的整个体积可能是次优的，正如先前研究报告的抑郁患者总海马体积减少一样，ECT和其他治疗后体积增加。事实上，一些 ECT-MRI研究表明，当采用体素水平方法时，可塑性可能局限于前海马 (例如图 2A 中的 Redlich 等人)。与这些结果一致，Joshi 等人使用新的表面变形方法在右前海马的限定区域中确定了ECT后海马形状的细微区域变化。在一项随访分析中，Leaver 等人 (2019年) 测量了ECT后脑血流 (cerebral blood flow, CBF；用 ASL fMRI 测量) 的体素水平变化，并报告了 Joshi 等人指出的同一区域附近右前海马的 CBF 增加。总之，这些研究表明ECT后的海马可塑性可能具有区域特异性，并且海马在抑郁神经生物学中的作用也可能证明这种区域特异性。
图 2. ECT 后的海马可塑性。
在 A 中，代表性研究表明 ECT 后海马可塑性不一致，优先发生在前海马区。
左面板：右前海马形态明显变形，两次治疗后及疗程后逐渐加重。
中间面板：在右前海马和邻近区域的ECT过程后，灰质体积的体素标记增加。
右面板：使用动脉自旋标记 (arterial spin-labelled, ASL) fMRI 测量的脑血流量 (cerebral blood flow, CBF)在治疗过程后在与中间和左侧面板相似的区域中增加。
图B显示了初步证据表明海马可塑性的位置在ECT有反应者和无反应者中可能不同。左面板显示了留一法子抽样交叉验证分析，分别确认了无反应者和反应者的ECT后CBF峰值变化的位置。左侧的每个子区域对应于可分离的海马网络，如右侧所示。
统计方法也很重要。不管抗抑郁反应如何，ECT和其他治疗方法都可能改变大脑。因此，在事后检验抗抑郁反应的效应的同时检查ECT先验效应的研究更有可能捕捉到ECT的非特异性效应，而不是与抗抑郁反应相关的精确效应。相应地，分析ECT对前海马或总海马体积的纵向影响的研究 (即以时间或治疗作为感兴趣的自变量) 报告了与事后检验测量的抗抑郁反应不一致的结果。事实上，其中一些研究发现，症状变化与海马总体积 (或例如，齿状回总体积) 变化之间的这种相关性可以更容易地用其他因素来解释，这些因素也与ECT的抗抑郁反应有关，如年龄、电极放置 (BT和RUL) 和治疗次数。相比之下，以ECT抗抑郁反应作为主要自变量的研究 (例如，测量症状变化与治疗前神经生物学或治疗后可塑性之间的相关性) 更有可能识别先前与抑郁症神经生物学模型相关的大脑区域，如：前扣带回、左侧背外侧前额叶皮层和其他皮质边缘区。
总之，这些研究表明，海马在抗抑郁反应中的作用最好通过抗抑郁反应的直接先验进行研究，以及测量海马及其子域内 (而不是总体积) 的区域变化来研究。例如，我们小组最近的初步证据表明，当分别分析ECT反应者和无反应者时，海马可塑性的位置不同 (图2B)。无反应者 (即抑郁评分改善 <50%) 双侧前海马与杏仁核重叠的区域CBF增加，双侧海马灰质体积广泛增加。相比之下，反应者 (改善超过 50%) 右侧中部和左侧后部海马的CBF增加，右侧杏仁核和前海马的灰质体积增加。这些区域水平CBF变化的位置与用静息态BOLD fMRI测量的不同功能网络相关，其中之一在反应者的ECT期间和之后优先调制，将丘脑和基底神经节与中前海马连接起来。在扩散MRI中，起源于右侧中前部海马的海马束的显微结构标志物也与ECT的抗抑郁反应相关。这些结果证实了其他小组的报告，即：海马亚区回路内的连通性与ECT抗抑郁反应相关。
图 3. ECT诱发痉挛发作期间和ECT后丘脑-皮质和小脑变化的证据。
在A中，第一行：2007年，他发现在ECT诱发的痉挛发作期间丘脑和小脑的脑血流量增加(使用PET)并在发作后持续存在。
第二行： 2009年，他们在继发性全身性病理性痉挛发作的开始、中间和结束附近注射放射性示踪剂，分别在癫痫患者中使用 SPECT 来捕捉与痉挛发作开始、泛化和终止相关的CBF变化。他们显示开始时MTL CBF增加，泛化和终止时丘脑CBF增加，痉挛终止期间小脑 (皮层) CBF 增加 (减少)。
在图B中，这种CBF的丘脑皮质调制模式在ECT疗程后、两次治疗后、疗程后和治疗后6 个月后改善的患者中是明显的。
总之，ECT后海马可塑性的某些方面 (例如，总体积变化) 可能是反映治疗本身非特异性作用的副现象 (epiphenoma)。然而，ECT的核心抗抑郁机制可能涉及海马特定亚区内的神经可塑性变化和相应的外在连接，这些变化随着结构长度变化而变化。换句话说，抗抑郁反应中的海马可塑性 (以及抑郁症神经生物学中的海马功能障碍/萎缩) 不太可能一致性地影响海马，也不太可能独立于其他大脑区域和网络而发生。鉴于ECT后海马总体积 (和总体亚区体积) 变化的稳健性和可重复性，未来的独立研究如果测量海马和MTL区域变化 (例如，使用标准的体素水平方法或形状变形方法、超高分辨率MRI和/或啮齿动物、非人类灵长类动物研究)，并且在检查抗抑郁直接反应 (即，不是治疗前与治疗后效应) 的同时测量海马/皮质边缘回路内其他脑区发生的变化，将非常有利于阐明海马在抑郁症神经生物学中的作用机制。
海马和MTL（内侧颞叶）还参与对过去事件和其他信息的记忆，以及其他认知过程，如空间导航、规划和顺序加工 (sequence processing)。据我们所知，尚未确定ECT过程中海马变化与认知副作用之间稳健的、一致的关系，这可能是因为此类研究相对较少，而且不同研究中的认知测量指标不同。这些自然主义研究 (naturalistic studies) 中的绝大多数患者也接受了RUL（右侧单侧） ECT，从而降低了认知副作用的风险。然而，值得注意的是，上述难题在在评估认知效果和抗抑郁效果的神经生物学机制时可能都适用。需要靶向研究ECT后认知/记忆变化与海马/MTL及相关网络内的颗粒状 (granular) 区域变化之间的相关性。
【顺序加工 (sequence processing)】语言中的顺序加工是指确定元素之间语法关系的句法规则。在语言中，将单个单词整合为短语，将短语整合为句子是由顺序加工能力决定的。
3. 与痉挛发作生理学的相关性
ECT和其他痉挛疗法在脑刺激治疗中是独一无二的，因为除了外源性电 (或其他类型) 刺激外，它们还会激活一种内源性刺激，即全身性强直阵挛 (抽搐的)痉挛 [a generalized tonic-clonic (convulsive) seizure]。因此，每个 ECT疗程都涉及一系列神经功能事件，从全身麻醉开始，应用电刺激，痉挛发作的开始、泛化和终止，并以发作后恢复结束。这些中的每一个都对大脑活动产生深远的影响，并且可能在与ECT效果 (如症状改善或认知副作用) 相关的长期神经可塑性中发挥独立和/或相互依赖的作用。因此，了解ECT的抗抑郁机制需要了解治疗过程中每个部分的神经生理学后果。在本节中，我们将讨论每个癫痫发作阶段有哪些大脑区域和网络参与，并讨论与纵向MRI研究的相似之处。
3.1 概述
使用脑电图 (electroencephalography, EEG)、正电子发射断层扫描 (positron emission tomography, PET) 和单光子发射计算机断层扫描 (single photon emission computed tomography, SPECT) 进行的发作性 (ictal) 神经影像学研究表明，在ECT期间和痉挛的全身性发作期间，大脑活动会持续进展。PET/SPECT 研究表明，在ECT刺激之前的全身麻醉过程中，大脑活动普遍减少，对应于不同通道的EEG振幅普遍降低。在ECT刺激期间和之后的几秒钟内，在电极位点附近的内侧颞叶中注意到大脑活动增加。这被解释为反映了癫痫发作的部位，这一解释得到了类似研究的支持，这些研究在癫痫患者的继发性全身性痉挛发作开始时注射放射性示踪剂对比剂 (其位置与痉挛发作病灶相关)。当在痉挛发作期间注射PET/SPECT放射性示踪剂时，丘脑和相邻皮层下结构的活动增加，并且注意到皮层活动或多或少有所增加。这与大多数或所有EEG记录电极上尖峰和波放电 (spike-and-wave discharge) 时间增加，以及与痉挛泛化相关的运动症状非常吻合。在痉挛结束期间，PET/SPECT研究发现小脑活动增加。在PET/SPECT研究中，在痉挛结束期间也报告了皮质活动降低，这会延伸到发作后期，与EEG测量的发作后抑制相对应。下面的内容讨论了与纵向ECT-MRI结果相关的发作期间神经影像学研究结果。
3.2 痉挛发作 (seizure initiation)
SPECT研究发现RUL（右侧单侧）和BT （双颞）ECT期间的早期发作活动发生在MTL（内侧颞叶）附近电极中，这对应于SPECT测得的癫痫患者继发性全身性痉挛 (痉挛病灶) 的早期发作活动。值得注意的是，这些位置也与上面讨论的MRI测量的MTL (ECT治疗后的可塑性位点) 位置重叠，也与ECT和MST期间的电场 (electric fields, E-fields) 仿真位置重叠 (图1)。事实上，有证据表明，在某些区域，更大的电场强度可能与治疗后更大的可塑性和抗抑郁反应有关，尽管其他与治疗相关的因素如痉挛发作持续时间也可能起作用。总之，这些研究表明，电极放置可能决定痉挛发作的部位，而电场估计 (E-field estimation) 可能是一种理解甚至控制ECT期间痉挛发作起始位置的方法。未来的研究需要确定早期发作期大脑活动的位置和/或强度是否与治疗后的变化相关，以及是否可以操纵这些现象来改善治疗效果 (例如，患者个性化定制剂量，包括：电极位置、刺激幅度和/或波形)。
3.3 痉挛泛化 (seizure generalization)
稳健的痉挛泛化似乎对于RUL和BT ECT的成功抗抑郁反应很重要，因为小于等于痉挛阈值的刺激不足以改善抑郁症状。在全身性痉挛发作期间，在所有 (或大多数) EEG 通道中都观察到了spike-and-wave放电，并且在 PET/SPECT研究中观察到皮质活动增加，空间分布随痉挛病灶或ECT电极放置而变化。发作期PET/SPECT研究也一致观察到在痉挛泛化期间丘脑和上行脑干活动的增加 (EEG无法检测到)，并延伸到发作后和发作间期。这种模式与 Leaver 等人 (2019年) 在ECT 之后观察到的CBF变化相匹配，他们观察到ECT反应者额顶活动减少，双侧丘脑活动增加。值得注意的是，在Leaver 等人 (2019年) 的研究中，治疗前反应者的丘脑CBF低得多，这表明在痉挛发作期间强有力的丘脑募集 (recruitment) 可能对结果很重要，治疗前的低丘脑CBF可能是ECT 治疗反应预测的生物标志物和潜在的治疗前操作靶点，以改善效果。值得注意的是，亚麻醉剂氯胺酮在注射期间和治疗后都会改变抑郁患者和非抑郁志愿者的丘脑皮质活动；探索氯胺酮和痉挛治疗在系统水平上的重叠机制可能会很有意义。总之，该证据支持这样一种观点，即丘脑、相邻的皮质下结构 (如下丘脑) 和丘脑皮质网络在痉挛泛化 (例如，中脑理论) 以及对ECT和其他快速抗抑郁治疗的成功抗抑郁反应中可能很重要。
3.4 痉挛终止 (seizure termination)
有充分证据表明，ECT诱发的治疗性痉挛和癫痫患者的病理性痉挛发作后，皮质活性降低，这种现象称为：发作后抑制。在痉挛终止后测得的皮质活动降低 (PET/SPECT研究) 和EEG振幅降低，以及患者知觉 (consciousness) 或意识 (awareness) 降低都证明了这一点。一些研究将抗抑郁反应与PET、EEG测得的发作后抑制强度联系起来，推动了ECT的“抗休克模型 (anticonvulsant model)”或“GABA 假设”的发展。事实上，我们自己的工作反映了这种效应，该工作发现RUL-ECT反应者在一个疗程后额顶皮层的CBF降低。然而，尽管最初的理论与治疗过程中痉挛发作阈值增加有关，但更大规模的研究并没有复制这种相关性。此外，用磁共振波谱 (magnetic resonance spectroscopy, MRS) 测量的GABA代谢物也没有始终将GABA与ECT的抗抑郁反应联系起来，并且PET/SPECT研究中的发作后抑制和大脑活动减少在 MST（磁休克）中并不明显。总之，这些研究表明，广泛的皮质抑制或GABA能过程 (GABAergic processes) 可能与抗抑郁反应无关，可能是其他调节性“抗休克”过程在起作用。
例如，小脑和丘脑等脑区可能参与终止痉挛。在癫痫动物模型中，小脑在痉挛终止期间处于活跃状态，小脑刺激会终止动物模型中持续的痉挛发作活动，这已被研究作为治疗患者顽固性癫痫的方法。这与ECT和癫痫神经影像学研究非常吻合，这些研究报告了在痉挛发作终止期间和发作后小脑活动增加。Blumenfeld等人还报告了小脑活动增加和发作后前额叶活动减少之间的相关性，而Depping等人报告了与抗抑郁反应相关的ECT疗程后小脑的结构变化。增加的丘脑活动似乎在痉挛发作终止和发作后持续存在，并且治疗过程后丘脑CBF增加与ECT抗抑郁反应相关。也有研究探索了丘脑DBS，以预防或终止顽固性癫痫的发作。总之，这些研究表明，涉及丘脑、小脑和皮质的回路可能对痉挛发作的终止和ECT的抗抑郁反应都很重要。小脑和皮层通过丘脑和小脑核连接成一系列按拓扑排布的“闭环”回路，其中特定的小脑区域将向特定的皮层区域发送和接收投射。因此，小脑可能在ECT期间通过其与丘脑的传出连接抑制额顶叶皮层的泛化痉挛活动，并且这些回路水平的“抗休克”过程的效率或强度对于ECT的有效抗抑郁反应可能很重要。事实上，小脑和丘脑以前都与抑郁神经生物学有关；这些结构在痉挛生理学中的作用是否与其在抑郁症 (和/或颞叶癫痫) 中的功能障碍重叠可能是未来研究的一个有趣方向。
4. 痉挛治疗的网络模型
人们普遍认为抑郁症的神经生物学涉及皮质边缘网络中的回路水平功能障碍，包括海马和杏仁核等结构。基于此处讨论的神经影像学证据，我们建议痉挛治疗通过纠正或“重置”这种功能障碍来改善症状，通过小脑-丘脑-皮质回路作用于这些功能失调的皮质边缘回路 (图 4)。在痉挛发作期间，电刺激穿过头部并在前海马皮质边缘回路 (这些回路因疾病状态而功能失调) 中引发痉挛活动。这种痉挛发作活动在痉挛发作泛化过程中扩散到皮质丘脑网络，然后小脑通过其与丘脑的连接抑制全面的皮层痉挛发作，也许在痉挛发作活动开始的皮质边缘区域/网络中需要更大的抑制控制。经过反复的痉挛治疗，抑郁症中皮质边缘功能障碍的神经可塑性被校正或重置。在这个假设的ECT网络模型下，当“正确”的前海马皮质边缘网络被靶向电刺激，并在那里启动有效的痉挛发作活动时，然后当丘脑皮质网络和小脑中的伴随性痉挛发作有效泛化和有效终止时，就会出现有效效果 (例如，痉挛发作活动和/或癫痫发作终止信号既不太弱也不太强)。在这一系列推定的事件中的任何时候都可能发生不良结果，每个事件都提供了不同的干预和/或进一步研究的机会。 例如：
图 4. 治疗性痉挛的机制网络模型。
治疗前，患者可能在涉及前内侧颞叶 (anterior medial temporal lobe, aMTL) 结构 [如海马和杏仁核、内侧和外侧前额叶皮层 (prefrontal cortex, PFC)、膝下和背侧前扣带皮层 (anterior cingulate cortex, ACC)、内侧和外侧顶叶皮层 (Parietal Cortex, P Cx)、丘脑和其他相关结构，如腹侧纹状体 (先前抑郁症的神经生物学模型和研究中报道的)] 的皮质边缘回路出现网络水平功能障碍。
在ECT开始时，电刺激穿过头部，在电极部位附近局部痉挛发作。在痉挛发作期间，大脑丘脑皮质网络中同步的大脑活动增加，这在电极附近的区域可能最为强烈。
在痉挛发作终止期间，小脑回路抑制丘脑-皮质网络中的全身性痉挛发作活动，同样可能需要在电极附近的脑区进行更大的抑制控制。经过反复的痉挛治疗，抑郁症中皮质边缘功能障碍的神经可塑性被矫正或“重置”。当用于靶向其他网络中的功能障碍时，小脑-丘脑皮质网络中的治疗性痉挛过程可能对这些其他网络中的功能障碍产生类似的影响 (例如，双额ECT靶向精神分裂症或抑郁症中的前额叶网络功能障碍)。
- 如果电流路径不能有效地到达“正确”区域 (例如，由于头部大小、颅骨厚度或皮质形态的患者间可变性)，可能会发生低效的痉挛发作。例如，如果原发性功能障碍或抑郁症“生物型 (biotype)”发生在前海马回路之外 (即，如果原发性功能障碍发生在大脑的其他地方)，即使是足够的刺激传递也可能不会产生预期的效果。或者，某些MTL（内侧颞叶）回路的参与可能会带来更大的持续认知/记忆副作用的风险。在这些情况下，调整电极位置或大小可以改善靶向前海马或其他网络中的痉挛发作。
- 如果靶向的皮质边缘组织对电刺激有抵抗力 (或过度反应)，例如由于治疗前神经功能或神经化学状态的患者间可变性 (例如，由于过去/当前的药物治疗或其他因素)。一些调节兴奋性的干预措施 (例如，无创神经刺激、药理学或行为学干预) 可以使目标网络更多 (或更少) 适应痉挛发作，从而改善临床效果。
- 也可能发生无效的痉挛泛化和/或终止。在无反应者中，治疗前的丘脑活动较高可能阻止痉挛发作期间丘脑活动增加 (即，鉴于发作期神经影像学证据表明痉挛发作泛化和终止期间丘脑活动增加)。在治疗前降低丘脑活动，或者根据每位患者的丘脑皮质振荡频率设定个性化刺激波形，可以改善痉挛发作形态和临床效果。类似的假设也适用于小脑及其与丘脑和皮层的传出连接；对小脑可塑性和ECT抗抑郁反应的进一步研究将是有益的。
值得注意的是，该模型可以解释同一疾病的不同痉挛诱导方法的有效性，以及针对不同疾病的痉挛治疗的有效性。这些过程还需要在不同尺度 (分子/细胞/区域/系统) 上协调许多不同的事件，对这些其他因素的彻底评估是未来综述和/或研究的主题，例如，中枢神经递质系统、神经递质受体在大脑中的表达、动物模型海马亚区营养因子或神经发生标志物的区域上调，以及其他现象。
5. 结论
在本文中，我们讨论了一些研究证据，表明MTL（内侧颞叶）内的亚区变化和相关的皮质边缘网络可能是ECT有效抗抑郁的核心机制。我们还讨论了与痉挛生理学相关的网络可能对ECT效果很重要，特别是涉及丘脑和小脑的网络。尽管仍然存在一些问题，但值得注意的是，这种重复性很高的研究结果，即ECT后海马和MTL的结构可塑性，与这种有效的精神病疗法有关。ECT-MRI领域有望为我们理解抗抑郁反应做出重大贡献，不仅是在治疗性痉挛的背景下，而且在探究系统和网络水平的抗抑郁干预的全面变化方面也有意义。鉴于该领域的高度协作性质，这一点尤其正确，全球 ECT MRI 联盟和新的遗传学 ECT 联盟的成功创建就证明了这一点。我们希望这里提供的证据和问题将为未来的研究提供信息，在未来研究中，可以使用个性化医学方法研究和调整治疗参数以改善效果，或者开发其他类型的脑刺激以在抑郁症和其他疾病中产生类似效果。
总结：
电休克疗法在全身麻醉情况下，使用电流引起短暂的全身痉挛。本文讨论了电休克疗法治疗重度抑郁症的脑网络机制，从电休克疗法全过程出发，探讨痉挛发作的开始、泛化和终止的全过程，列举了许多神经影像学证据，提出了一个回路水平的机制模型，阐述了丘脑皮层、小脑网络、皮质边缘回路在其中的作用。这一研究将有助于改善电休克疗法的效果，如考虑脑结构和功能的个体差异，设定个性化刺激参数。
