2021年9月30日，辉瑞Medicine Design部门的多位专家在Drug Discovery Today杂志发表文章，从多个角度分析了如何成功的设计小分子药物。
以下是全文主要内容。
亮点
小分子药物设计的进步减少了损耗（失败）。
今天的设计策略必须加快靶点潜力的体现。
快速识别平衡风险的临床候选药物，使靶点评估成为可能。
临床经验为有意义的差异化战略提供依据。
确保高置信度的靶点的成药性将提高成功的概率。
摘要
成功的小分子药物设计需要一个具有内在治疗潜力的分子靶点和一个具有正确特性的分子来释放其潜力。现今的药物设计策略已经发展到在类药性方面几乎没有改进的余地。因此，与分子靶点相关的安全性或疗效的不充分现在是临床前开发到II期的损耗（失败）的主要原因。这一发现导致了对靶点选择的更深入的关注。
在目前的实际中，三种方法，即：设计能够快速识别平衡风险的临床候选药物的策略，将临床经验转化为有意义的差异化策略，以及扩大可药用的蛋白质组，是药物设计者能够加速发现下一代药物的重要杠杆。
引言
减少II期的高损耗率是制药业面临的最重要和最困难的挑战。成功需要确定具有治疗潜力的分子靶点和能够释放这种潜力的候选分子，它们的组合在很大程度上决定了II期技术成功的概率。
传统上，分子的药代动力学特性和安全性问题一直是成功率损耗的一个主要途径，也是药物设计解决方案的机会。在这种环境下，改善first-in-class药物特性的best-in-class设计策略为患者带来了价值。例如，通过对first-in-class药物硝苯地平的药物特性进行优化，设计出best-in-class的钙通道阻滞剂氨氯地平。加入基本的氮，增加分布容积而不对清除率产生不利影响，创造了一个适合每天一次给药的分子，提高了依从性，并提供了更好的血压控制和更少的不良事件。
然而，在过去的几十年里，人们对最佳分子特性的理解和在设计中纳入相关原则方面已经取得了实质性的进展。对2015年至2019年5年期间辉瑞口服小分子药物损耗的分析证明了这一点（图1a）。
其中，基于靶点的损耗（与分子靶点有关的问题）构成了最大的损耗来源（47%），基于分子的损耗（与分子质量有关的问题）只占总体损耗的19%：
图1 | 2015年至2019年口服小分子药物损耗（失败）的回顾性分析。(a) 43个完成临床前开发、I期或II期的项目的损耗来源。基于Target的损耗是指尽管有充分的靶点参与证据，但由于对疗效或安全性失去信心而导致的损耗。基于Molecule的损耗是指由于候选分子的药代动力学或安全性不足而导致的损耗。Disease area (DA) exit是指由于相关治疗领域的撤资而导致的损耗。Behind-in-class 是指在没有令人信服的差异化假设的情况下，因落后于同类产品而导致的损耗。
基于靶点的损耗，大部分与疗效不足有关（图1b）：
图1b | 基于靶点的损耗
基于靶点的损耗，直到后来的、成本更高的开发阶段才被意识到（图1c）：
图1c | 按开发阶段划分的损耗来源
基于分子的损耗，其中大部分与安全问题有关（图1d），这在成本最低的临床前开发阶段就会被意识到。
图1d | 基于分子的损耗
与这些发现一致，过去20年的一些回顾性分析表明，相对于那些与疗效和安全性有关的问题来说，与分子的PK特性（如吸收、分布和清除）有关的问题是一个相对较小的损耗来源。阿斯利康也报告说，在药物开发的后期，成本较高的阶段，基于靶点的损耗相对较多。
因此，这些发现表明，旨在改善first-in-class分子的分子特性的设计策略，不再是提高整个药物发现项目组合生产力的变革性杠杆。相反，今天的first-in-class的设计策略，应该通过提高新型分子靶点的临床评估效率，来解决后期基于靶点的损耗的风险。这样做有望加速实现患者的价值，在某些情况下，可以提供临床相关的见解，这些见解可用于后续合理设计有意义的差异化分子。为此，今天的药物设计者还必须开发新的能力，以便能够对最有希望的分子靶点进行研究，其中许多靶点目前被认为是"无药可及的"。
加速实现患者价值
鉴于基于靶点的II期损耗所带来的挑战，在临床开发早期快速识别和推进能够测试治疗假设的临床候选药物（以良好的耐受性和可开发剂量），已成为提高研发生产率的关键部分。
迅速确定临床候选药物
最近报道的从首次合成到提名临床开发候选分子的周期时间表明，有充分的机会来提高识别候选分子质量的效率。快速发现和推进临床候选分子有许多科学和操作上的有利因素（如高通量模拟合成等），然而，整体项目速度的最大推动力也许是尽早确定与治疗假说相一致的分子属性空间，并在临床中以良好的耐受性和可开发的剂量进行。这样的背景必然会提供必要的药理、毒理和PK特性的平衡。
为此，描述实现类药分子所需的分子特性平衡的经验指标有效地指导了设计策略。这些指标（例如 LipE 和 LipMetE）为分子设计提供了有价值的方向，并描绘了以前与当前药物相关的分子特性空间（例如，用于口服ADME特性的Ro5 ）。然而，最近的分析表明，取得成功的分子特性空间已经扩大。因此，严格遵守被认为是定义"类药性空间"的传统指标可能会限制设计工作，特别是在向以前被认为“无药可及”的靶点空间转变的情况下。
进一步描绘这种扩展的特性空间，并能够同时优化口服有效药物分子的多个参数的方法，将进一步提高识别具有适当特性平衡的化合物的效率。
越来越多的靶点调整由遗传信息、患者特征分析和系统生物学在先导物优化之前的阶段确定。具体来说，PK和PK/PD模型通过预测临床相关的终点（如来自化学结构和体外数据的有效浓度曲线和剂量），为推动药物设计提供了越来越强大的转化背景。此外，化学信息学、机器学习、人工智能和基于机理的转化模型的方法，通过为设计思路的产生和优先排序提供与临床相关的视角，正在日益加速设计。
一个相关的研究案例是整合机器学习和基于生理学的PK（PBPK）建模，以支持透过血脑屏障分子的设计（图2）。对多个临床相关的终点（如效力、选择性、清除率和吸收）使用这种计算方法，提供了一种快速设计具有适当平衡特性的临床候选药物的手段，以评估治疗假设（以合理的剂量方案）。
多参数优化方法的案例
IKTOS和Servier的科学家最近展示了这种多参数优化方法的一个例子，计算方法被用来提供基于11个设计目标的虚拟结构，涵盖与药理活性、对与安全问题有关的其他目标的选择性和ADME特性等方面。根据880个分子的数据集（其中没有一个分子符合所有的目标），计算方法提供了150个虚拟结构，其中20个被制造，3个符合所有11个设计目标。
图 2 | 先前描述的用于设计透过血脑屏障化合物的转化平台。(a)高通量体外测定能够对化合物之间的透过活性进行统计学上稳健的区分。(b) 跨物种的内部体外数据的体内转化是通过基于生理的药代动力学模型完成的。(c)机器学习模型允许基于化学结构预测体外的输入。(d) 基于模型预测一系列EGFR（N = 6）和ALK（N = 2）抑制剂在人类（三角形）和啮齿动物（圆圈）中的大脑渗透的案例。突出显示的化合物说明了将第一代药物（吉非替尼和克唑替尼）与后来设计用于改善脑渗透的药物（AZD3759 和劳拉替尼）区分开来的能力。
除了实现多参数先导化合物优化之外，研究人员正在开发计算方法以加快药物发现过程中的几乎每一步，从生物靶点的选择到hit的识别和化学合成。一个特别关注的领域是开发更具预测性的模型和 ML/AI 方法，以从虚拟筛选活动中识别真正的hits，通过搜索超大型的合成可处理化学空间虚拟库。
尽管目前的例子有限，但将用于hit识别、先导化合物优化和合成的计算方法与硬件技术（如机器人、微流体和分析）相结合，提供了越来越自动化的药物设计平台。Schneider等人最近提供了关于计算信息药物设计潜力的更详细的评论和观点。
由于药物安全性是成功的关键因素，旨在提供具有足够治疗指数的分子的设计策略对于快速识别临床候选药物也至关重要。鉴于涉及毒性的潜在机制的范围，关注低剂量要求也许是确保安全的最普遍有效的手段。基于先前的数据并与结构或理化特性相联系的预测性安全模型的构建，对于加速确定安全的临床候选药物来说，可能是一种变革。从历史上看，当对机制的理解将毒理学发现转化为定量的"安全药理学"（如 QTc 延长）时，这一点就可以实现，从而可以在可接受的风险水平下进行筛选并建立安全系数。
最后，对靶组织的毒性作用在药物设计策略中得到越来越多的认识和利用。事实证明，旨在避免药物在毒性终末器官中的不良蓄积的设计策略有利于扩大治疗指数，在这一领域的进一步努力是有必要的。同样，旨在克服药物分布的生理障碍或利用药物在组织内积累到所需作用部位的机制的策略，也越来越多地被用来提高安全性（例如，通过应用纳米颗粒、偶联物和转运蛋白介导的处置）。最后，关于可能的跨组织的药物靶点差异表达的新兴知识可以为设计具有更高安全性的药物提供额外的机会。
风险平衡的决策
在选择推进的临床候选药物时，应优先考虑那些有可能为患者提供有意义的新治疗方案并保持或建立领先优势的药物。为此，设计者应避免为了确定一个具有"完美"特征的分子而造成延误。
在许多情况下，即使是"不完美"的first-in-class分子也为患者和创新公司提供了价值。布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂就是一个很好的例子。
共价抑制剂伊布替尼
共价抑制剂伊布替尼（first-in-class）是通过优化非选择性的非共价先导化合物而发现的，并在2013年首次被美国FDA批准用于治疗mantle淋巴瘤，随后被批准用于其他B细胞相关癌症，包括欧洲药品管理局（EMA）和FDA在2016年批准作为慢性淋巴细胞白血病的一线治疗。
尽管伊布替尼与不良反应有关（如血小板功能障碍、出血、心房颤动、腹泻和皮疹），但它通过取代耐受性较差的免疫抑制和细胞毒疗法，并在后续药物之前提前数年为难治性/耐药性疾病患者提供选择，给患者带来了价值。
30多种共价和非共价BTK抑制剂已进入临床开发阶段，其部分目的是通过更大的选择性改善这些和其他适应症患者的安全状况和治疗，迄今只有另外四种抑制剂获得监管部门的批准（acalabrutinib、oreabrutinib、tirabrutinib和zanubrutinib）。
尽管整个行业进行了大量的投资，而且有报告称后续药物的耐受性更好，但伊布替尼目前仍然是市场的领导者，它为其批准的适应症提供了可接受的风险-效益概况，比后续药物领先多年。
尽管许多后续BTK抑制剂在肿瘤学或其他适应症中的潜力仍有待确定，但这个例子说明了了解一种疾病中可接受的风险-效益情况的重要性，以及市场领导者如何为药物设计的差异化提高“门槛”。
为了促进风险平衡的决策，对基于分子的风险进行明确的评估是必要的。鉴于大多数基于分子的风险（如剂量方案、安全性和药物间的相互作用）只能根据疗效所需的暴露量来理解，没有临床基准的first-in-class将带来更多的不确定性，需要谨慎行事，以避免过度努力来确定临床前的完美分子。可接受的风险不应导致对患者不利的风险-效益状况，但可以包括一些风险，如那些相关的不确定性可以在I期进行成本效益评估的风险，在同类产品中处于领先地位并使病人更快获得药品的好处的情况（如药品说明书中的药物相互作用潜力）。最后，为了促进药物开发机构对项目进行有效的风险管理，需要将分子的风险与开发阶段中对其有效浓度不断变化的认识完全透明。
获得转化效率
基于新靶点的或在既定靶点内的差异化的设计策略，可以为患者带来变革性的疗效。在既定靶点内进行有意义的分化的新型设计策略，最好是以先导分子的临床经验为依据，从而为能够有效利用此类信息的创新公司提供竞争优势。
此外，旨在增加"可药用"蛋白质组的投资，有望使人们借助遗传分析、表型筛选和其他以人类疾病为依据的当代生物学方法，发现最有前途的新靶点。
治疗差异化
先导分子和first-in-class药物的临床经验不仅可以确定一个分子靶点的治疗潜力，而且还可以揭示制约分子靶点的全部治疗潜力实现的特征。旨在克服这些制约的新策略可以通过在安全性和疗效方面有临床意义的改善，为患者提供变革性的好处。
治疗差异化的例子
这方面的例子包括奥希美替尼，一种用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的第三代EGFR抑制剂，对T790M gatekeeper突变有更好的活性，以及第二代抗组胺药，由于穿越血脑屏障的分布有限，镇静作用降低。
最近的例子包括劳拉替尼，一种第三代EML4-ALK抑制剂，由于明显改善了脑部渗透和对抗性突变的活性而提高了对NSCLC的疗效，以及正在研究的ACC抑制剂clesacostat，由于具有肝脏选择性分布而在II期改善了安全状况（Box1）。
为确保成功，对既定靶点采取新的设计方法需要客观评估实现与患者相关的差异化治疗益处的可能性，而不是渐进式改进。后者可能导致follower分子的出现，包括为解决预先设想的风险而提名的内部“备用（back-up）”分子，由于相对于准入时机而言，患者价值的增量有很高的损耗风险。除非临床经验已明确（通过新设计可以推动有意义的差异化），否则此类备用分子具有显著的损耗风险。
扩展“可成药”蛋白质组的新方法
为患者实现疗效将越来越需要关注新的靶点，其中将包括历来被认为“无药可及”的基因类别。许多此类靶点是已知的或被认为是人类疾病的基础，但对于更传统的小分子方法而言，在治疗上却难以捉摸，因为要确定具有物理特性的功能相关的结合点，使其具有"可药性"存在挑战。
整个行业正在应用的创新方法包括：筛选比传统的高通量筛选（HTS）更大的化合物集合（>109）（如DNA编码库技术）；对大型虚拟化合物库进行计算筛选；新颖的筛选方法（如label-free）允许识别蛋白质上的异生结合位点，这些位点可能提供活性位点所不能提供的"可药性"机会；在细胞、裂解液或蛋白质复合物中筛选化合物，比传统的生化试验更能反映其原始环境；以及筛选不同于大多数传统HTS筛选集的化合物，如能够发生共价反应的化合物、大环化合物和天然产物。
扩展“可成药”蛋白质组的例子
这个领域最近的例子包括sotorasib，一种最近被批准用于治疗非小细胞肺癌的小分子KRAS G12C抑制剂，它的目标是通过一种新的共价优先方法确定的可配体的隐性口袋。danuglipron，一种用于治疗糖尿病和肥胖症的B类GPCR，GLP-1R的小分子激动剂，是由一种在新型敏感高通量试验中具有活性的先导分子产生的（Box2）。
通过与蛋白或其复合物相互作用来影响靶点。对于通过与其他蛋白或其复合物（如骨架、伴侣或转录因子）相互作用而影响多个细胞过程的靶点蛋白来说，存在特别的挑战和机会。在这些情况下，"可药性"因药物结合与涉及多种细胞过程（如增殖、分化、凋亡、代谢、免疫反应、蛋白质转录和翻译以及DNA修复）的潜在广泛的蛋白质-蛋白质相互作用之间的复杂关系而进一步复杂。
这个领域的例子包括一些与遗传有关的癌症目标蛋白，目前还没有获准的药物来对付这些蛋白（如C-MYC、P53和RAS），也包括临床上有先例的靶点，其治疗潜力尚未完全实现（如雄激素和雌激素受体）。
对于这些靶点，扩大小分子方法的范围，通过改变蛋白质的表达（如分子胶、嵌合蛋白质降解剂、蛋白质稳定剂和RNA调节剂）和调节蛋白质-蛋白质的相互作用来影响功能，为向患者提供潜在的变革性疗效提供了额外的选择。为此，有必要进行大量的平行投资，以了解和利用与这种新型分子作用机制相关的安全、疗效和PK/PD的独特生物决定因素。这种了解对于通过更细致地了解什么是类药物空间，来驾驭与其中一些方法相关的挑战性理化特性也是至关重要的。
表型筛选。除了基于新靶点的干预方法外，表型筛选（即检测终点与疾病或有效途径相关的终点相一致）也提供了一种有希望的方法，通过识别有可能产生有意义的药物的新靶点来扩大"可药用"蛋白质组。鉴于表型筛选反映了更广泛的靶点空间，它们也可以实现多靶点策略，在这种策略中，所需的表型反应来自于偶然或设计的多个靶点的活性。这种替代方法通过关注人类转化，可以增加对患者疗效的信心，尽管经常需要大量的下游投资以确保充分了解这种筛选中出现的分子的作用机制和安全性。
表型筛选hits的后续研究有不同的挑战，因为被调控的靶点或靶点往往是未知的，至少在最初是这样。这样的话，药物发现团队必须投资于靶点分解方法（如化学生物学方法）并获得成功，或者准备使用更多的经验性方法进行效力优化和毒理学评估。
基于细胞的表型筛选产生的药物
最近批准的治疗囊性纤维化的药物中，基于细胞的表型筛选首先产生了CFTR增效剂，如ivacaftor，然后是CFTR纠正剂，如lumacaftor、texacaftor和elexacaftor，就是这种方法的例证。抗病毒的HCV NS5a抑制剂提供了另一个例子，在基于细胞的HCV复制体筛选中出现了原始的化学物质，产生了daclatasvir，这推动了进一步的NS5a抑制剂，如ledipasvir和veltpasvir，以覆盖其他HCV基因型。TYK2抑制剂deucravacitinib（BMS-986165）目前正在开发中，用于治疗银屑病和其他自身免疫性疾病，这是最近的另一个例子，其中最初的化学线索是通过表型筛选确定的，用于验证IL-23信号转导通路的抑制剂，随后的机制评估表明TYK2的异生抑制是其作用方式。
结语
小分子药物设计的进步减少了基于分子的损耗，并揭示了基于靶点的后期损耗的总体风险。虽然药物设计不能改变分子靶点的内在治疗潜力，但设计相应策略来获取分子靶点的内在治疗潜力并加速临床价值的实现，将提高向患者提供变革性药物的生产率。
当代的例子表明，快速确定风险平衡的临床候选药物，根据领先分子的临床经验制定差异化战略，以及投资增加"可药用"的蛋白质组，是实现这一目标的有希望的策略。
参考资料
Maurer TS, Edwards M, Hepworth D, Verhoest P, Allerton CMN. Designing small molecules for therapeutic success: A contemporary perspective. Drug Discov Today. 2021 Sep 30:S1359-6446(21)00424-4. doi: 10.1016/j.drudis.2021.09.017.
--------- End ---------
