近日，《自然-衰老》（Nature Aging) 2021年首刊在线发表了北京大学人民医院、深圳华大生命科学研究院以及首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院合作取得的最新成果“Sex- and age-related trajectories of the adult human gut microbiota shared across populations of different ethnicities”。
该团队对北京平谷2,338名26-76岁成年人进行高通量肠道宏基因组测序分析，首次开展了超过80种环境、宿主表型（如性别、年龄、性激素、生活方式等因素）对中国北方汉族人群肠道菌群影响的研究，这也是迄今为止，最大规模的中国人群肠道宏基因组研究。研究团队还综合了近3000例来自中国、以色列及荷兰的多人群公共肠道宏基因组数据，开创性的揭示了在多种族肠道菌群中普遍存在的性别差异及其随年龄的变化轨迹、性别-肠道菌群-宿主代谢的重要关联及跨性别的年龄特征。
本研究中2338份粪便DNA样本的宏基因组测序数据已存储于国家基因库生命大数据平台（CNGBdb），项目编号：CNP0000381。
*上述研究数据为受控数据。如有下载需求请向国家基因库数据受控中心(CDA)申请授权。
该研究的重要意义
《自然-衰老》同期配发了评论文章，对该项工作给予了高度评价 “该研究建立了特征清晰、表型丰富，遗传、地理位置、生活与饮食方式高度同质化的区域性研究队列，极好地控制了宿主-肠道菌群的真实互作规律的混杂因素干扰，使得两性间肠道菌群随年龄的发展轨迹和准确特征得以揭示。” 评论还提出 “同质化区域队列和严谨的多混杂因素控制模型是更敏感、更准确解析人类微生物组-宿主互作规律的关键，对未来微生物组研究具有重要的指导意义。”
肠道菌群与人体代谢、健康密切相关，然而受样本量大小、疾病及用药、饮食习惯等多因素影响，此前，性别、年龄对人肠道菌群全生命周期中发展轨迹的影响，尚未得到充分阐明。为了排除多种混淆因素干扰，准确描述人肠道菌群结构及其和宿主相互作用的普遍特征，该团队在北京建立了平谷自然人群队列，具备样本规模大、临床表型完整等重要特征，为全面解析中国汉族人群的肠道菌群结构特征及其与宿主内外环境因素的相互作用提供了翔实的数据基础。
该研究的四大核心发现
一、 性别对平谷人群肠道菌群的影响最强
研究人员首先评估并指出常见代谢病药物对肠道菌群的影响，剔除了597例接受治疗的个体，使用包含1,741例未用药个体的分析队列评估了88类采集表型与平谷人群肠道菌群的相互作用，揭示性别、年龄、雄激素、甘油三酯、尿酸、肥胖、生活方式（抽烟、饮酒）等17类表型（因素）对肠道菌群有显著影响，其中性别的影响最大。
影响肠道微生物相关的宿主外在和内在因素
二、中外多种族人群肠道菌群具有共性的性别差异
研究团队利用多因素校正模型，揭示了在校正年龄、生活方式、饮食习惯等因素后性别在平谷人群中仍与肠道菌群显著相关。为进一步验证肠道菌群性别差异是否具有人群普适性，研究团队在公共数据库中收集了约3000例来自中国、以色列和荷兰高质量研究队列的肠道菌群宏基因组数据集，首次揭示尽管不同种族人群在遗传学、生活习惯、饮食、肠道菌群多样性和结构等方面存在巨大差异，但成人肠道菌群具有一致的性别差异：女性比男性具有更高的菌群多样性；女性比男性显著富集包括阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)、沙氏别样杆菌 （Alistipes shahii）等多种代谢保护菌。
中外多种族肠道微生物特征及共有的性别差异
三、肠道菌群性别差异的动态年龄轨迹与性激素变化相一致
为进一步探讨人肠道菌群性别差异何时出现、是否稳定存在，研究团队将平谷及验证人群分为青壮年组 (≤50 岁)与中老年组 (>50岁，女性平均绝经年龄)，将6-9岁荷兰儿童肠道菌群作为未成年对照组。分组分析揭示肠道菌群性别差异随年龄动态变化轨迹，其差异与两性间性激素水平变化趋势一致，表现为：未成人无明显性别差异；青壮年性别差异最明显；中老年随年龄增加(绝经后) 性别差异逐步减弱，绝大部分差异消失。这一系列研究结果表明，性激素在建立和维持人性别相关的肠道菌群特征中起重要作用。
性激素和肠道微生物性别特征的年龄动态轨迹 | 图a来自Ober, C etc. Nature Reviews Genetics (2008). 图 b 来自Zhang etc. Nature Aging (2021)
四、中外多种族人肠道菌群具有共性的衰老特征
在校正性别等多因素后，研究团队还发现人肠道菌群在多种族队列间存在大量一致的衰老特征，包括更高的菌群多样性、多种口腔微生物（如链球菌、韦荣氏菌等）向肠道环境的异位与增殖、双歧杆菌的减少。采用机器学习模型，研究者还首次在各人群中构建了基于肠道微生物对生理年龄的高效预测模型（平均误差年龄8-10岁）。
值得一提的是，中老年组肠道中的阿克曼氏菌及多种产丁酸梭菌等代谢保护菌的相对丰度也显著高于青年组，这与衰老/疾病动物模型研究结果相悖。类似相悖的还有平谷等多个国内外现况调查均报导同一时期老年男性的雄激素水平显著高于青年男性。
这一系列研究结果共同提示了持续工业化、城市化进程对宿主健康和肠道微生物的不良影响。相较青年人群，老年人群中更高的菌群多样性、更丰富的代谢保护菌、更高的雄激素水平可能得益于其生命早期更健康的饮食、生活方式和更少的工业污染暴露。这些肠道菌群与年龄的关联特征究竟是衰老特征还是代际差异，仍需长期跟踪人群进一步验证。
中外多种族人肠道菌群具有共性的年龄特征
本研究第一作者为北京大学人民医院张秀英、深圳华大生命科学研究院钟焕姿和石准、首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院李玉凤；通讯作者为深圳华大生命科学研究院李俊桦、Karsten Kristiansen，北京大学人民医院纪立农。
参考文献
[1] Ober, C., Loisel, D. A. & Gilad, Y. Sex-specific genetic architecture of human disease. Nature Reviews Genetics (2008) doi:10.1038/nrg2415.
[2] Zhang, X., Zhong, H., Li, Y. et al. Sex- and age-related trajectories of the adult human gut microbiota shared across populations of different ethnicities. Nat Aging 1, 87–100 (2021).
信息和图片来源：Nature官网和“BGI华大”公众号
