2021年2月，Journal of Genetics and Genomics在线发表了题为“Single cell brain atlas of Parkinson’s disease mouse model”的研究论文。首次报道了帕金森模型小鼠单细胞脑图谱，包含纹状体、中脑和小脑的4,6146个单细胞。
本研究依托深圳国家基因库完成全部生物信息学数据分析，原始测序数据已存储于国家基因库生命大数据平台（CNGBdb），项目编号：CNP0000892。
研究背景
帕金森病（Parkinson's disease，PD）是除阿尔茨海默症外，最为常见的神经退行性疾病。在PD的发展过程中，脑内神经递质水平降低、氧化应激、线粒体功能障碍和蛋白稳态的长期紊乱等分子和细胞水平上的紊乱，加剧了病人行为学上的病理表现。鉴于细胞类型之间和细胞内部复杂的相互作用共同导致了PD的发病，在单细胞水平对PD早期的细胞变化进行剖析并识别相应的分子标志物，对于揭示PD相关的分子通路、开发出新的早期干预手段，有十分重要的意义。
研究内容
PD小鼠中脑、小脑和纹状体在转录水平的异质性：A，课题实验设计和生物信息分析流程；B，三个脑区的细胞类型和特异性差异基因数目；C，细胞类型特异性差异基因的表达模式；D，差异基因富集的生物学过程。
研究团队利用单细胞转录组测序技术，对6月龄PD模型鼠（α-syn-A53T）及野生型小鼠中脑、纹状体、小脑组织进行单核RNA测序（snRNA-seq），以探索PD转录组学的早期失调。此项研究揭示了帕金森症早期阶段多种细胞类型内转录水平的改变，包括蛋白稳态、离子通道、细胞外环境和神经炎症的等方面所具有的功能障碍。诸如中脑多巴胺能神经元中Pbx1、Mdm4和Clk1等与神经发育相关的基因表达的改变，星形胶质细胞中NFκB通路基因（Bcl2，Csnk2a1，Chuk）转录上调和少突胶质细胞中线粒体呼吸链组分的改变所体现的潜在神经炎症反应机制，都表明不同的细胞类群在一定程度上受疾病影响，这些转录改变或是与早期PD的发病直接相关。该研究在PD发病早期解析单细胞层面的转录变化，寻找发生转录缺陷的特定神经细胞亚群。
PD小鼠中脑较正常小鼠的基因表达变化：A，PD小鼠和野生型小鼠中脑的细胞类型对比；B，细胞类型特异性的差异基因数目；C，细胞类型特异性基因的表达概况；D，部分差异基因的表达模式；E，细胞类型上调的基因数目；F，表达显著上调的基因富集的生物学过程；G，自噬相关基因在两种小鼠中的表达模式。
此外，该研究识别与鉴定PD发展相关的基因，为PD疾病预防及药物干预治疗提供了一个新的研究思路，有助于预防PD，或是提供PD治疗的药物靶点。该图谱的构建为后续的PD研究提供了重要的参考，这将有助于利用PD小鼠模型探索神经退行性疾病的机制。
PD风险相关基因的过表达分析：A，PD风险相关基因在各细胞类型中的表达情况；B，PD风险相关基因与差异表达基因在各细胞类型的交集；C，PD风险相关基因、PD小鼠中脑和纹状体的差异表达基因数目韦恩图；D、E，中脑、纹状体的部分差异基因在两种小鼠中的表达情况。
该文章由深圳华大生命科学研究院陈东升副研究员团队与深圳市儿童医院唐盛平教授团队共同完成。论文作者中朱佳成（共一），林秀妹、梁郎超、柴超超、曾瑜盈、罗礼华是国科大硕博研究生，陈东升老师为指导老师。
参考文献
Zhong J, Tang G, Zhu J, et al. Single cell brain atlas of Parkinson’s disease mouse model[J]. Journal of Genetics and Genomics, 2021.
信息来源：“中国科学院大学华大教育中心”公众号
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