认知弹性是阿尔茨海默病认知能力下降的重要调节因子，但支持认知弹性的脑功能机制尚不清楚。根据之前在正常衰老中的发现，我们测试了一种假设，即大脑连接体高度分离成不同的功能网络，代表了阿尔茨海默病认知弹性的功能机制。利用静息态功能磁共振成像(resting-state functional MRI)，我们评估了静息态功能磁共振成像的全局系统隔离，即网络间和网络内连接的平衡，以及模块度Q替代指标作为认知弹性的预测因子。我们在两个独立的样本中进行了所有的分析验证:(i) 108例常染色体显性遗传阿尔茨海默氏病患者和71例非携带者对照;(ii) 156名散发性阿尔茨海默氏病的淀粉样蛋白PET阳性受试者和184名淀粉样蛋白阴性对照组。在常染色体显性阿尔茨海默氏病样本中，疾病的严重程度是通过从症状出现的估计年来评估的。在散发性阿尔茨海默氏症样本中，通过颞叶tau-PET(即Braak I期和III期区域的复合)评估疾病分期。在两个样本中，我们测试了疾病严重程度对认知的影响是否在更高水平的功能网络隔离时减弱。对于常染色体显性阿尔茨海默氏病，我们发现更高的功能性核磁共振评估系统隔离与从症状出现到总体认知的估计年限的减弱效应相关。同样，对于散发性阿尔茨海默氏症患者，功能核磁共振评估系统隔离程度越高，颞叶tau-PET每单位增加的整体认知能力和情景记忆的下降越小。使用模块化指数Q的验证性分析显示了一致的结果。总之，将功能连接分离成不同的大规模网络支持了阿尔茨海默病的认知弹性。
1. 简述
认知弹性被定义为在出现与年龄相关的大脑衰退或大脑病变时保持相对良好认知能力的能力。在阿尔茨海默病中，即使考虑到淀粉样蛋白-β和病理tau蛋白等关键病理，认知障碍水平也显示出实质性的可变性。保护性环境因素，如教育、中年活动和体育活动，已被发现与较低的阿尔茨海默氏症认知障碍和痴呆风险相关，表明认知弹性可能调节病理对认知的影响。然而，认知弹性背后的大脑功能特性仍然难以捉摸。回答这个问题可能有助于确定和靶向大脑机制，减缓阿尔茨海默病的病理出现的认知衰退。提高认知弹性，将痴呆的发病延迟1年，可使痴呆发病率随年龄而降低10%以上。
之前的神经影像学研究已经报道了与阿尔茨海默病的认知弹性相关的几个大脑特征，包括认知控制和突出网络中中枢的功能连接性更高，或更高的前扣带皮层和颞叶皮层的葡萄糖代谢和大脑激活。这些发现为研究阿尔茨海默氏症中与认知弹性有关的特定大脑区域提供了有价值的见解，但总的来说，这些区域的发现在不同的研究中是不同的。目前尚不清楚全球脑功能拓扑结构中哪些差异支持认知弹性。从临床的角度来看，一个简单易行的与认知弹性相关的整体大脑功能测量方法将是一个有吸引力的认知弹性的机械功能标记在这里，我们提出了静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)评估功能网络(称为系统)之间的分离，作为认知弹性的假定神经基质。大脑是由本质上连接在一起的功能网络组成的，每个网络对应着一组紧密连接的区域。这种以清晰隔离的功能网络形式存在的大脑模块化功能组织是认知功能基础的功能连接体的关键特征。提出了多图理论指标来量化网络的分离。这里，我们关注的统计数据称为系统隔离(SyS)，它量化了主要功能网络彼此隔离的程度(即网络内的高连接，但网络间的低连接)。另一个替代指标是模块性统计量Q，它量化了在随机连接的大脑中，连接成网络的集群偏离预期的程度。我们选择SyS作为我们的主要预测器，因为这个指标最适合于量化预定义的主要静息状态网络之间的隔离，从而允许对之前特征良好的功能网络进行明确的参考。rs-fMRI研究的结果表明，较高的SyS与成人一生中较高的整体认知表现有关。然而，很少有研究评估SyS与认知弹性的关系。认知弹性的替代指标，包括较高的社会经济地位。之前被发现与正常年龄中较高的SyS相关在脑损伤患者中，较高的SyS与恢复后更好的认知表现相关，表明SyS提供了更高的适应力，以对抗脑病理对认知功能的影响。尽管之前有这些发现，据我们所知，还没有研究评估SyS作为阿尔茨海默病的认知弹性的基础。在这里，我们测试了更高的rs- fmri评估的SyS是否会减弱阿尔茨海默病严重程度和认知能力下降之间的关联，这两种不同的个体样本具有阿尔茨海默病的遗传或生物标志物证据。为了提高我们分析的标准效度，我们还测试了备用模块性指数Q作为认知弹性的预测因子。
2. 关键方法简述
2.1 功能连接及系统隔离的评估
使用覆盖新皮层的Schaefer fMRI图谱(图1)中的400个感兴趣区域，以兴趣为基础的方式估计功能连接性。根据之前的划分，这400个区域被分组在7个大规模功能网络中(图1A)在所有分析之前，SchaeferfMRI图谱用特定样本的灰质掩模(即，至少有30%的概率属于ADNI或BioFINDER样本中的灰质的体素)进行掩模。基于全预处理的fMRI数据估计每个受试者的区域间功能连接。具体来说，我们提取了400个感兴趣区域的平均fMRI时间序列，方法是对位于给定区域内的体素的信号进行平均。然后使用pearson -矩相关对感兴趣的时间序列的平均区域进行交叉相关，得到一个400 - 400的功能连接矩阵，随后进行Fisher z变换。自相关被设置为零，只有正向的连接被保留。从先前建立的网络分割中计算出7个网络中的每个网络的系统隔离，作为网络内平均功能连通性和网络节点的平均功能连通性与其余6个网络(即网络间功能连通性)之间的差值，如下：
其中是给定网络所有节点平均连接，是给定网络所有节点与网络之外所有节点的平均连接。全局SyS是所有7个网络隔离度的均值。
为了确保我们的分析不是由特定图形度量的选择驱动的，我们额外计算了模块系数Q。
SyS和Q在两个队列中高度相关，支持这两个指标评估的是大脑网络隔离的相同基础结构的观点。
图1 功能脑分区
3. 结果
比较阿尔茨海默病组和对照组的SyS得分，DIAN样本突变携带者和非携带者的SyS得分无差异(图2A)。然而，在ADNI中，我们发现与淀粉样蛋白-β阴性的参与者相比，淀粉样蛋白-β阳性的参与者SyS降低(图2B)。
图2 SyS组差异
3.1 系统隔离可减轻家族性阿尔茨海默病的认知障碍
作为ADAD疾病严重程度的指标，我们使用了EYO，它与整体认知能力的测量相关，由控制年龄、性别、教育(固定效应)、家庭关系和随机截距(随机效应)的线性混合效应模型显示。为了验证我们的主要假设，我们确定了系统隔离和EYO对整体认知或记忆的交互作用，控制性别、教育程度、平均运动在rs-fMRI扫描(即帧位移;固定效应)、家庭联系和随机截距(随机效应)。如假设，我们发现EYO交互的系统分离作用在整体认知上存在(图3A)，在给定的EYO水平下，SyS较高的ADAD突变携带者比SyS较低的ADAD突变携带者具有更好的全局认知表现。经过多次检验后，交互效应仍然显著。但在测试相同的交互作用对记忆表现的影响时，结果却不显著(图3B)。用模块度系数Q代替系统，可得出EYO对整体认知具有一致的交互作用而不是记忆表现。总之，DIAN队列的分析表明，更高的脑网络隔离与ADAD整体认知能力下降的减弱有关。
图3 系统隔离调节AD严重性与认知的联系
3.2 系统隔离与散发性阿尔茨海默病的认知弹性相关
我们的目的是评估SyS对认知能力的有益影响是否在更常见的散发性阿尔茨海默病中也很明显。为此，我们在156名淀粉样β蛋白阳性ADNI参与者中测试了更高的SyS是否与原发性阿尔茨海默病病理对认知功能的减弱作用相关。作为一种与认知能力密切相关的原发性阿尔茨海默病病理的测量方法，我们使用了一个复合tau-PET SUVR评分，总结了Braak分期特异性感兴趣区域I和III的tau-PET水平。β-淀粉样蛋白阳性组与β-淀粉样蛋白阴性组相比，braak期兴趣区I和III的tau-PET复合蛋白显著升高，tau-PET复合得分较高与整体认知和记忆能力较差密切相关。与我们在DIAN中的分析类似，我们随后测试了SyS和tau-PET复合在整体认知、记忆上的交互作用，控制了年龄、性别、教育、诊断和平均帧位移(固定效应)以及研究中心和随机截距(随机效应)。我们发现，tau-PET复合相互作用显著影响两种整体认知(图3C)与记忆性能(图3D)。经过多次测试后，这两种交互效应仍然显著。如图3C和D所示，较高的SyS与较轻的整体认知和记忆障碍相关，作为tau-PET的函数。在ADNI淀粉样β蛋白阳性的受试者中，Tau-PET与较低的SyS无关。重复上述分析与模块性系数Q，得到一致的，整体认知和记忆结果。模块度指数Q与tau PET无关。当探索性重复淀粉样蛋白-β阴性组的分析时，未发现SyS组tau-PET复合显著或模块相互作用的tau-PET复合显著，提示作用仅限于-β淀粉样蛋白阳性组。然而，我们要提醒的是，目前的研究并不是为了测试正常老化中tau蛋白和认知能力之间的关联，因此对淀粉样蛋白-β阴性组的分析是探索性的，不应被视为SyS不能减弱年龄相关认知变化的证据。我们的研究结果支持了大脑网络分离程度越高，面对阿尔茨海默病病理时认知能力越高的假说。
4. 讨论
我们发现，较高的rs-fMRI评估的SyS与ADAD和散发性阿尔茨海默病的认知缺陷减弱相关，例如，较高的SyS预测疾病进展标志物(包括EYO和tau PET)对认知表现的影响较低。所有的结果都被模量系数Q复制，即大脑网络之间隔离的另一种图形度量。虽然我们的研究结果并不意味着大脑网络的分离具有因果效应，但这些结果强烈支持了SyS在阿尔茨海默病过程中对认知变化的保护作用。
SyS与认知能力的核心阿尔茨海默病进展标记物的改变有关，这提供了第一个证据，表明更高的SyS不仅与之前所显示的正常衰老中的更高认知能力有关，而且在阿尔茨海默病中具有更高的认知弹性。当使用模块度Q的替代指数时，我们发现了相同的结果模式。尽管计算方法不同，但通过量化功能连接隔离到紧密连接网络的程度，这两个指数在概念上是密切相关的。因此，通过不同的图论指标，我们发现网络隔离程度越高，认知弹性越强。我们在不同的队列中验证了我们的发现，包括ADAD和散发性阿尔茨海默病。ADAD为研究阿尔茨海默病中认知弹性相关机制提供了一个独特的机会，在这种情况下，与年龄相关的病理(如高血压性脑血管病)的混杂影响不太可能是由于疾病的早期发作。然而，尽管ADAD的病理性脑改变在很大程度上与散发性迟发性阿尔茨海默病相似，仍有重要的差异。与散发性阿尔茨海默病相比，ADAD与皮层下-β淀粉样蛋白沉积和非典型棉毛淀粉样斑块的发生率较高相关。因此，我们的研究结果对SyS在散发性阿尔茨海默病中的保护作用的验证是重要的。总之，这些结果为SyS在阿尔茨海默病中的保护作用提供了证据，无论疾病的病因。
5. 结论
我们首次证明，具有较高SyS的个体在阿尔茨海默病病理的特定水平上表现出认知障碍减弱。因此，大脑的高模块化组织可能在面对阿尔茨海默病病理时保持相对良好的认知能力方面发挥了重要作用。因此，基于rs-fMRI的SyS评估既提供了对支持认知弹性的大脑功能差异的机制洞察力，也为开发预测阿尔茨海默病认知衰退进展的标记提供了一种有前途的方法。
