几十年来，大脑不同区域的自发波动功能磁共振成像(fMRI)信号如何与行为相关一直是一个悬而未决的问题。这些信号中的相关性，被称为功能连接，可以在几分钟的数据中求平均值，为个人提供一个稳定的功能网络体系结构的表示。然而，这些稳定的特征和行为特征之间的联系已经被证明是由个体解剖学差异所主导的。在此，我们利用核学习工具，提出了评估和比较时变功能连接、时均功能连接、大脑结构数据和非成像受试者行为特征之间关系的方法。我们将这些方法应用于人类连接体项目静息状态fMRI数据，以显示时变的fMRI功能连接，在几秒钟的时间尺度上检测到，与一些不受解剖学支配的行为特征有关。尽管时间平均的功能连接在个体间的fMRI信号变化中占最大比例，但我们发现，智力的某些方面只能用时间变化的功能连接来解释。随着时间变化的fMRI功能连通性与群体行为变异性有一种独特的关系，这一发现表明，它可能反映了稳定神经结构周围的瞬时神经元通信波动。
1. 简介
功能磁共振成像(fMRI)测量的自发脑活动中出现的大规模分布式网络是一个广泛研究的现象。这些网络已被一致地使用跨区域的时间相关性(称为功能连接(FC))来识别。通常，FC是通过平均数分钟的数据(例如，在扫描会话中，每对区域)来估计的，以为个人提供一个稳定的功能网络架构的表示。这种时间平均的FC先前已经与心理表现联系在一起，以及更普遍的行为表型。然而，有证据表明，其中一些关联在很大程度上是由受试者之间的结构差异驱动的。我们假设，虽然时间平均FC可能在一定程度上受结构信息支配，但FC的时间偏差可能较少，因此可能与行为有明显的关系。这将提供证据表明，来自fMRI的时变FC可以反映在稳定的功能结构周围波动的瞬时神经元交流，并可能与认知的动态元素(例如注意和思考)有关。
虽然有明确的证据表明电生理学衍生的FC与瞬时精神状态有关，fmri衍生的FC的动态变化是否反映了神经元群体之间不同的和短暂的交流模式仍存在争议。在没有刺激的情况下，对持续的行为输出或任何基本事实的测量，识别在静息状态下时变的FC是否具有生物学意义确实不是简单的。一种可能性是使用间接行为相关，例如，通过评估任务开始前的FC影响任务绩效的程度，量化任务执行如何诱发随后静息状态FC的差异，或者使用具有明确行为信息的低要求任务作为实际静息状态的替代品。然而，这些通常是微妙的影响，其他研究人员报告说，任务和休息之间的FC差异很少或没有差异。
在这里，我们采取了一种不同的方法，将时变的FC与行为特征的种群变异性联系起来。为此，我们实现了一个框架，通过时变FC、时平均FC或结构数据来预测受试者的行为特征。关键的是，这是在这样一种方式下完成的，即预测可以从用于表示这三种模式的每个特征的非常独特的性质中抽象出来，使我们能够以一种无偏的方式比较它们对预测的相对和独特贡献。利用不同群体的行为特征，在考虑结构连通性特征的解释力后，我们使用这种方法来探讨群体行为、时间平均FC和时间变化FC之间的关系。我们推断，如果fMRI时变的FC代表神经元群体之间有生物学意义的交流，那么它应该能够解释被试行为表型的各个方面，而不能被时间平均的FC或结构信息解释。我们发现情况确实如此，尤其是那些与智力有关的特质。
为了测量时变的fMRI FC，我们使用了一种基于状态的模型，其中每个状态都与FC的特定模式相关，因此FC的瞬时变化表现为状态的变化。这种方法基于一种隐马尔可夫模型(HMM)，与功能磁共振成像(fMRI)上使用的之前版本的HMM相比强调了FC的变化大于振幅的变化。为了对每个个体进行建模，HMM使用一种以区域-区域协方差矩阵的形式暂时组织的(准)稳定FC模式的混合模式。这是比较时变FC和时平均FC的适当选择，因为时平均FC也是基于区域间协方差矩阵的。为了模拟结构变异性，我们使用分数各向异性(FA)，平均扩散系数(MD)和基于体素的形态测量学(VBM)。
2. 结果
在这一节中，我们首先总结分析的基本步骤，这些步骤在方法中有更详细的介绍，然后继续说明，在时间平均和时间变化的FC中，有一些行为的方面是唯一表达的。我们还将根据它们与行为的关系，展示这些表示如何显式地相互关联，以及如何与结构数据关联。总的来说，这些分析表明，时间平均和时间变化的FC确实可以反映大脑活动的不同方面。
2.1 数据的功能表达
我们使用了1003名受试者的静息状态fMRI数据，TR=750ms，来自人类连接体项目(HCP)，每个受试者进行4次15分钟的session(每天两次)。我们使用了通过空间独立分量分析(ICA)获得的数据驱动分割，并提取了50个分量。然后，每一session分别对这些ICA组成部分的时间序列进行标准化。
我们考虑了数据的两种不同的fc相关表示。第一种表示是时间平均FC模型，在该模型中，我们将每个受试者表示为一个(50 × 50)所有ICA分量时间序列的皮尔逊相关矩阵。由于时间序列具有单位方差，这些相关矩阵等价于相应的协方差矩阵。
第二个表示对应于时变的FC模型，其中ICA时间序列被输入到一个隐马尔可夫模型(HMM)，我们首先在组水平上运行，即对所有受试者的串联时间序列。HMM将数据表示为(i)状态的集合，每个状态用一定的概率分布表示;(ii)状态激活概率的时间序列，每个状态和时间点一个，称为状态时间过程;(iii)包含会话中从一种状态切换到另一种状态的概率的转移概率矩阵。与Vidaurre et al. 2017或Baker et al. 2014使用普通高斯分布表示状态不同的是，我们在这里实现了一个HMM，该HMM设计用来强调具有明显FC的时间周期。具体来说，每个HMM状态都由ICA成分间的协方差矩阵表示，因此状态时间过程表示的会话内状态激活的变化对应于平均协方差或FC以上的协方差的调制。在该模型中，状态特定协方差和转移概率矩阵是在群体水平上估计的，而状态时间过程是个体特定的。类似的过程被称为双重回归ICA,然后执行的过程dual-estimation获得与以前版本的组级别HMM为了得到更全面的个体的时变FC的描述,其中每个个体都具有自己的一组具体由各状态特定协方差(即FC矩阵),转移概率矩阵，状态时间过程。
我们用八个状态训练模型，没有优化这个数字;然而，之前的研究表明，在合理范围内，行为与行为的关系相对稳健。正如其他模型中估算依赖于优化过程的情况经常发生的那样，HMM的推理可能会根据初始化情况产生不同的解决方案。因此，为了确保我们的结论是可靠的，我们进行了五次重复的推理。
2.2 行为变化的预测
从刚才描述的两种功能表征，以及三种被考虑的解剖描述符(FA, MD和VBM)，我们继续评估它们如何预测被考虑的行为特征。在一个受人尊重的HCP数据的家庭结构的10倍交叉验证方案中，我们在6组不同的变量中预测了一些行为特征:人口统计学、认知、情感、个性和睡眠相关。这里的行为一词是泛指的，尽管我们包括了人口统计和生活因素特征，但这些特征并非纯粹的行为。
为了预测行为，我们使用了一种基于距离矩阵(DM)和交叉验证、运动校正核脊回归(KRR)。具体来说，我们计算了(N × N)距离矩阵(DM)，其中N是受试者的数量，计算距离的位置是为了捕捉每对受试者之间特定表示的不同程度。总的来说，有一种时间平均FC的表示(即FC时间平均网络矩阵)，五种基于HMM的FC的表示(即每次HMM推理重复一次)，以及每种结构信息度量(FA、MD、VBM)的表示;这产生了一个时间平均fc - dm，五个hmm - dm(每次重复推理一个)，三个结构- dm (FA-DM, MD-DM和VBM-DM)。因此，虽然计算距离的方法是特定于每个模态的，但所有的模态最终都被简化为相同的格式(DM);有关如何计算每个模态的成对距离的详细信息，请参阅方法。KRR方法的动机是双重的。首先，因为预测完全基于距离，所以我们可以决定在不同的表示之间使用一个合理的距离度量，而不是手动决定使用什么特征来表示一个表示。这为如何使用像HMM这样的复杂对象进行预测提供了一个干净的解决方案，因为如何将其转换成代表特征的向量并不明显;相反，使用适当的度量来量化两个hmm的不同程度是相对简单的。其次，将所有类型的表示(时间平均FC、HMM或结构性)以相同的格式(DM)进行，可以更容易地比较每个模式在预测主体特征方面的解释能力，否则，这些特征可能严重依赖于它们的特定参数化。有关KRR的数学描述，请参阅方法。
为了探索结构信息对功能表征的影响，我们对未纠正的行为特征进行了预测，以及对结构(FA、DM或VBM)信息进行回归(解解)后的行为特征进行了预测;详情请参阅方法。双估计hmm的预测过程方案如图1所示:首先，根据结构信息进行预测;底部是双估计HMM的结构解基估计。时间平均FC的估计是类似的。
图1 用DM表达的估计框架
2.3 时变FC解释了行为的不同层面
考虑到结构信息，我们接下来表明时变FC包含了一些不包含在时间平均FC中的行为特征的信息，反之亦然，对于其他行为特征，时间平均FC比时变FC更能预测。
图2显示了表SI-1中列出的六个行为组的HMM表示和时间平均FC表示之间的预测性能的比较。对于结构解混(即FA、MD和VBM;有关反成立的详细信息，请参见上文)和非解混成立的情况。顶部面板显示了HMM和时间平均FC表示的交叉验证解释方差;bonferroni校正的学生t检验的统计显著性用颜色表示。请注意，尽管预测并不高，其中几个仍然很重要。中间的面板反映了两者之间的差异，当HMM表征是一个更好的预测器时为正，反之为负;底部的面板包含了每个行为组的这些差异的平均值。底部面板中显示了一种表征是否比另一种具有更高的r2的统计学意义。注意，如上所述，在HMM的情况下，每个特征有五个不同的预测，HMM推理每次运行一次;因此，每个特征的HMM和时间平均表征之间也有5个预测差异，中间面板中每个特征有5个点。正如观察到的，在表征类型(HMM-或基于时间平均的fc)中有相当大的可变性更好地代表了特征。此外，结构解混对预测精度有很大影响，证实了之前关于结构信息对基于fc的预测的影响的研究。在这方面，图SI-3显示了按行为组分组的每种模式的结构校正后的准确率损失百分比。正如观察到的，时间平均表示比基于hmm的表示更受修正的影响。供参考，图SI-4显示了每种结构表示的(未校正的)解释方差。
图2 解释了使用时间平均fc - dm和hmm- dm预测行为特征的方差r2(基于皮尔逊相关系数的平方)
从这一分析中，可以得出两个明显的结论。首先，也是最重要的一点是，行为群体被哪一种表征更能有效地预测他们的行为区分开来，而HMM表征对智力的预测尤其准确。第二，与平均时间fc - dm相比，结构信息的校正提高了HMM-DM的相对性能(见图SI-3)。
2.4 信号方差和幅值的变化不能解释行为
为了研究预测主要是由会话内信号的方差或振幅变化而不是FC驱动的可能性，我们运行了HMM的另外两个变体。这些将与本文中使用的基于fc的HMM版本进行比较，即FC-HMM，其中每个状态都被参数化为均值为零的高斯分布和一个完整的协方差矩阵。在第一个新的变种中，称为mean- hmm，其特征是具有不同信号幅值模式的高斯分布(编码在均值参数中)，以及跨状态共享的公共全协方差矩阵。在第二个var-HMM中，状态是由一个对角协方差矩阵和零均值的高斯分布来描述的，模型只是方差而不是区域之间的实际协方差。在这些模型中，FC不允许在不同的状态之间变化。此外，mean-HMM通过共享协方差矩阵考虑了时间平均的FC，而var-HMM根本没有对FC建模。图3为FC-HMM的解释方差与其他两个HMM变种的解释方差的比较。正如观察到的那样，FC- hmm的解释方差始终是优越的，突出了在振幅和方差变化之外对时变FC进行解释的重要性。请注意，尽管这些模型在参数的数量和它们的复杂性(原则上可能会影响预测的质量)上有所不同，但我们在这里通过仅在dm的基础上执行预测来从这些差异中提取我们自己。这意味着无论模态如何，KRR模型总是具有相同数量的参数(参见方法)。
图3 FC-based HMM模型行为解释方差r2 与(i)mean-HMM (ii) Var-HMM的比较
2.5 时变FC比时均FC更不同于结构信息
通过特征预测精度的差异，我们研究了与行为相关的时间平均或时间变化的FC表征中所包含的信息量。一个补充的问题是，具体来说，这些大脑表征在多大程度上包含类似或不同的行为信息。也就是说，如果两个表征对于一个特定的行为群体来说非常相似，那就意味着它们代表了行为的特定方面的相似信息;如果他们非常不同，这意味着他们关于行为群体的信息大部分是不重叠的。对于每组行为特征(见表SI-1)，我们将每对大脑表征之间的特征预测关联起来:时间平均FC，三种结构测量中的每一种，以及前一节中描述的三种HMM配置的五种HMM运行(即FC-HMM，这是整个研究中使用的主要模型;mean-HMM，只对振幅进行建模;var-HMM，用来模拟方差的变化)。根据表征相似度分析文献的精神，这个过程产生了一个每个行为组的相似矩阵，捕捉每对表征之间行为特征预测的相关性。
图4A给出了每个行为组对应的相似矩阵。这五个矩阵有一些共同的模式，但也有一些明显的差异。这里最相关的模式是，在所有情况下，结构表示(就解释行为而言)与时均FC表示的相关性要比与FC- hmm表示的相关性大得多，这证实了时变FC与结构比时均FC更不相关。图4B进一步探讨了这一点，在图4B中，我们显示了相应关联的概率密度，一方面解释了结构表征与另一方面FC- hmm(蓝色)或时间平均FC(红色)表征之间的行为。相关的概率密度是通过bootstrapping估计的。正如所观察到的，差异是巨大而显著的。我们也可以观察到5个FC-HMM代表在解释人口统计学特征上比其他行为表示更一致,对于这个行为组，他们也与时均FC更相关。后一点可以在图4C中看到，它显示了FC- hmm和时间平均FC之间的相关性的概率密度(通过bootstrapping估计)，它们是如何解释每个行为组的。这个人口统计学群体的更大相似性是显而易见的。另外两种类型的HMM估计具有较少的参数，且没有捕获任何时变FC的信息，通常在整个运行中更相似，与FC-HMM有很大的不同，这表明FC-HMM方法不太可能纯粹由振幅变化驱动。在结构信息方面，MD和FA在所有行为组中都非常相似，但它们与VBM的相似性因行为组而异(智力和睡眠最高;人口统计学最低)。
图4 A解释行为的不同表征有多相似? B.模态相关性的分布密度C.在人口统计学特征中，时间变化和时间平均的FC表征之间的相关性比其他行为组更高。
总之，该分析揭示了不同神经成像表征在解释行为方面的明显差异和相似之处，并提供了进一步的证据，表明时变FC比时均FC与解剖更不相关。
2.6 DMs的可重复性
图5根据数据的半分割中各自dm的相似程度，对估计的重现性进行了定量评估。在这里，这些点代表一对受试者之间的距离。
正如预期的那样，对于这两种类型的表示，天内的再现性要比天之间的再现性大得多。重要的是，平均时间的FC描述(这是一个更简单的估计量)通常比HMM表示在会话之间的再现性更高。这可能是因为平均时间FC不仅是一个更简单的估计量，而且由于其时间解析的性质，HMM有可能更好地捕获特定于会话的信息。
图5 对于HMM(左)和平均时间的FC表示(右)，在扫描的第一天和第二天之间的估计的重现性(上)，以及每天的第一个会话和第二个会话之间的估计的重现性(下)。
3. 讨论
在静息状态fMRI中，时变功能连接(FC)的量化引起了相当大的兴趣和争议:也就是说，我们在多大程度上可以测量和解释区域间FC模式的会话内变化?尽管许多研究依赖于由任务或刺激引起的平均激活量，但FC是一个二阶统计量，因此很难准确估计。同样，目前尚不清楚FC是否能反映远距离神经元群体之间交流模式的变化，因此对认知研究有意义。尽管归因于稳定的受试者FC特征(即在会话中不变化，并在会话中为每个受试者保留)的受试者间可变性总量远远高于会话内可变性(即在会话中变化)，在这里，我们表明fmri衍生的FC确实包含稳定的和时变的行为意义信息，而时变的FC可以解释不太可能被结构连通性和其他解剖特征介导的行为变化。这表明时变的FC可能代表与行为的某些方面相关的有意义的神经元动力学。因此，FC波动的研究对于理解瞬态认知仍有希望。
总之，本研究提出了使用不同来源的大脑数据和/或模型进行预测的方法，在某种程度上，使得在行为或临床变量的解释能力方面的比较成为可能。使用这种方法，我们已经证明了时间平均和时间变化的FC解释了行为的不同方面，超出了所考虑的大脑结构数据所表达的行为变异性。
参考文献：Behavioural relevance of spontaneous, transient brain network interactions in fMRI
