文章信息
英文标题：Intrinsic Subtypes and Gene Expression Profiles in Primary and Metastatic Breast Cancer
中文标题：原发性和转移性乳腺癌的亚型和基因表达谱
期刊：《Cancer Res》
影响因子: 12.701 发表时间: 2017 May 1
研究领域：乳腺癌
文献概述
问题：尽管全身治疗取得了进展，但转移性乳腺癌仍然是一种无法治愈的疾病，且多种乳腺癌亚型的中位总生存期较短，转移也是癌症相关死亡的主要原因。
方法：这里比较了乳腺癌患者123对原发性和转移性组织中的内在分子亚型和基因表达。使用 PAM50 classifier 识别内在亚型，χ2 tests确定变量分布的差异
结论：鉴定出47个基因在转移性疾病与原发性疾病中表达差异。转移性肿瘤富集增殖相关和迁移相关基因，减少luminal相关基因表达。揭示了按癌症亚型和组织类型对基因表达进行分层的价值，为临床医生提供了更精细的工具来评估预后和治疗。
实验结果
患者的临床信息
123 名患者的临床信息，包括年龄，转移等信息。中位随访和 overall survival in metastatic disease (OSmet) 分别为 76.5 和 84 个月。
来源样本的分布
转移性活检的起源器官的种类和占比如下：
原发性和转移肿瘤中肿瘤亚型分布
PAM50 内在亚型分类在原发性肿瘤与转移性疾病中的分布：
患者原发性和转移性样本表达变化
Luminal A 在转移性肿瘤中的表达明显低于原发肿瘤。相比之下，在转移性肿瘤中发现管腔 B、HER2-E 和增殖比在原发性肿瘤中表达更多。最后，Basal、VEGF/缺氧和低密蛋白的表达在原发性和转移性疾病之间相似。
105 个乳腺癌相关基因在原发性和转移中不同的表达
在 105 个乳腺癌相关基因中，与原发组织相比，转移组织中有 16 个基因上调和 31 个基因下调。上调基因富含与存活和迁移（FGFR4）、细胞周期（例CDC6 和 CCNB1）和 DNA 修复（例TYMS）有关的基因。下调基因富含参与响应激素刺激（例BCL2 和 PGR）、分化（例GATA3）和染色质调节（例CXXC5）的基因。
在原发性和转移性中预测OSmet
在原发性疾病中，发现基底样特征与较差的预后相关，而 VEGF/缺氧特征与好的结果相关。在转移性疾病中，发现增殖会导致较差的预后。
既然生物学过程可以预测肿瘤的预后，那么这些生物学过程中一些起决定作用的基因呢？
在 105 个基因中，发现 14 个基因中有 13 个的高表达与更好的结果相关。这 13 个基因（例如 PGR、ESR1 和 FOXA1）主要是与管腔相关的生物过程。相反，发现转移性疾病中 10 个基因中有 8 个的高表达与较差的结果相关。这 8 个基因（例如 MYC、CCNE1 和 CCNB1）主要是细胞周期/增殖相关的生物过程。有一个基因 (GATA3) 在两种情况下都预测到好的结果。
最后，探讨了每个基因在 patients with tumors with no subtype conversion (n = 59) 和 patients with tumors without subtype conversion (n = 49)中预测 OSmet 的能力。在没有亚型转换的患者中，在评估原发性或转移性肿瘤时，特征与 OSmet 的关联非常相似。在亚型转换患者中，当评估原发或转移肿瘤时，特征与 OSmet 的关联通常不同。其中，在转移性肿瘤中评估时发现 HER2-E signature与不良结果显著相关，但在原发疾病中确是 Basal signature。
转移组织中基因表达变化是否跟随肿瘤随时间的演变
TTR 与 HER2-E、luminal B、增殖评分和 ROR-P 之间呈正相关；Normal和luminal A 特征与 TTR 呈负相关。
总结
- 与原发性肿瘤相比，转移性组织表现出更高的增殖表达和更低的管腔相关基因表达
- 不同的生物学过程可以预测复发后的原发与转移性疾病的总体存活率
- 发生可检测到的转移所需的时间与肿瘤的侵袭性之间随着时间的推移，肿瘤可能会演变为更具侵袭性的表型。
- 在乳腺癌转移进展过程中发生的大多数生物学变化在很大程度上是未知的。虽然Intrinsic Subtypes在转移进展过程中基本保持不变，但 luminal/HER2 阴性肿瘤在转移进展过程中转变为 luminal B 或 HER2-E ，这可能反映了肿瘤的演变和/或雌激素依赖性的获得。此外，强调了转移性疾病分子特征的重要性。
