临床试验统计篇-肿瘤试验终点指标计算

1.概述

临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。

2.疗效指标定义：

2.1时间-事件类型指标：

总生存期 (Overall Survival ,OS)：从随机分组开始至患者因任何原因死亡的时间。

无病生存期(Disease－Free Survival ,DFS)：从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间。尽管在大多数辅助治疗的情况下，总生存期仍然是一个传统的终点指标，但是当生存期延长而使得选择生存期为临床试验终点不现实的时候，DFS可以作为一个重要的终点指标。

无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)：PFS定义为从随机分组开始至出现肿瘤客观进展或死亡之间的时间。

疾病进展时间(Time to Progression ,TTP)：TTP定义为从随机分组开始至出现肿瘤客观进展之间的时间。TTP不包括死亡。

治疗失败时间(Time to Treatment Failure ,TTF)：即从随机化开始到无论何种原因（包括疾病进展、治疗毒性和死亡）导致治疗终止之间的时间。

2.2率指标：

客观缓解率(Objective Response Rate ,ORR)（有的称总体缓解率）：指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例。一般定义客观缓解率为完全缓解加上部分缓解之和。

总体缓解率（ORR）：接受治疗后肿瘤评估至少一次达到完全缓解（CR）或者部分缓解（PR）的患者的比例。

疾病控制率（DCR）：在接受治疗后肿瘤评估至少一次达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或病变稳定（SD）的患者的比例。

3.疗效指标计算

3.1时间-事件类型

3.1.1 SAS计算：

计算不同组别疾病进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS），采用Kaplan-Meier法进行描述性统计，采用Greenwood方法计算标准误差，并提供95%置信区间，绘制生存曲线图。采用log-rank检验比较不同治疗组之间生存曲线是否有差异。

部分原始数据：

可私信我发送原版Excel数据，也使用R语言去下载原lung数据。

3.1.2 SAS code：

代码语言：txt复制

*
输入：
Lung为数据集（包含subjid受试者、time生存时间、status状态）
每个生存时间生存率计算=本时间点死亡数量/本时间点开始时存活数量。
        本时间点删失的不算死亡，但是计算下一个时间点时算死亡，不计入下个时间点计算的分母中。
        
输出：
1.采用ci表画生存曲线图。
2.lpgrank检验的p值在等价与组检验表单。
3.中位生存时间和CI在lung_3。;


proc lifetest data=lung outsurv=ci method=km atrisk conftype=log;
time time*status(1);
strata /group=sex test=(logrank);
ods output productLimitEstimates=lung_2 quartiles=lung_3;
run;

*code解释：
proc lifetest:调用生存分析过程步。
data=lung：输入lung数据集。
outsurv=ci：输出ci数据表（见如下截图）。
method=km：绘制Kaplan-Meier曲线。
atrisk ：输出lung_2的NumberAtRisk有风险人数（分母），ObservedEvents达到终点事件人数。
time*status(1)：生存时间*状态（删失标识）。
test=(logrank)：采用logrank检验法。
ods output：输出两个数据集lung_2，lung_3（见下文。）
;

3.1.2 计算原理如下：

设t_{1}< t_{2}<t_{3}<t_{4}<....<t{_k},：表示事件发生的k个时间点；

n_{j}：表示时刻tj前的生存人数；

d_{j}：表示t_{j}时刻发生事件（到达终点）的人数，并记s_{j}=n_{j}-d_{j};

则生存分布函数（SDF）如下：

hat{S}left ( t_{j} right )=prod_{i=1}^{j}(1-frac{d_{k}}{n_{k}})

标准误为（Greenwood法）：

hat{sigma}( hat{S}left ( t_{j} right ))=hat{S}left ( t_{j} right )sqrt{sum_{k=1}^{j}frac{d_{k}}{n_{k}s_{k}}}

95%置信区间为，第一种方式（Kalbfleisch&Prentice 1980.,excel暂时未计算出来）：

hat{S}left ( t_{j} right )^{exp(pm 1.96s)}\ s=hat{sigma}( hat{S}left ( t_{j} right ))/(hat{S}left ( t_{j} right )*ln(hat{S}left ( t_{j} right )))

95%置信区间为，第二种方式（SAS计算方式）：

hat{S}left ( t_{j} right ) pm 1.96 hat{sigma} (hat{S}left ( t_{j} right ))

可私信我获取excel计算文件。

两条生存曲线的检验（logrank法）:

H0：两组个体在任意时间点，生存率无差异。

H1：两组个体在任意时间点，生存率有差异。

组别	到达终点事件数	生存个体数	风险个体数(合计)
组A	daj	saj=naj-daj	naj
组B	dbj	sbj=nbj-dbj	nbj
合计	dj	sj	nj

将所有的时间点都罗列出来，计算每个时间点的实际频数和理论频数，构建x^2 统计量

sum_{i=1}^{k}(Q_{A}-E_{A})/E_{A} sum_{i=1}^{k}(Q_{B}-E_{B})/E_{B}

即可计算出p值。可参考https://zhuanlan.zhihu.com/p/392104512?ivk_sa=1024320u。

风险比率（hazard ratio,HR）的计算：

HR=frac{Q_{A}/E_{A}}{Q_{B}/E_{B}}

3.2率指标sas计算

计算各组ORR、DCR及95%置信区间，采用Fisher精确检验进行比较。（若真实世界研究，则同时采用倾向性评分匹配的方法，对基线进行矫正后采用Fisher精确检验进行比较。）

sas代码如下:

代码语言：txt复制

*
输入：
rr为数据集（包含SUBJID受试者编号、ARM组别、ORR是否达到ORR）

输出：
OneWayFreqs:单因子频数
Binomial:二项式比例
BinomialTest:二项式比例检验
单组率和95CI在二项式比例表中。

;

ods output Binomial= Binomial;
proc freq data=rr;
by arm;
table ORR/binomial alpha=0.05;
run;

4.关于删失的一些考虑

事件/删失	事件/删失原因	分类
事件	进展	进展
事件	死亡	死亡
事件	没有基线影像学检查	没有基线影像学检查
删失	发生事件前开始了新的抗肿瘤治疗	开始新的抗肿瘤治疗
删失	发生事件的日期距上一次影像学检查日期大于两个评估周期	连续两次影像学检查缺失
删失	服药后无疗效评价或疗效评价的结果均为NE	服药后无疗效评价
删失	没有发生事件，且受试者仍在继续服药	继续治疗
删失	没有发生事件，且受试者已出组	失访

在计算生存率时对删失的处理：本时间点删失的不算死亡，但是计算下一个时间点时算死亡，不计入下个时间点计算的分母中。具体可看excel表格中对生存率的计算。

5.参考文献

1.CDE.抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则.
2.CDE.抗肿瘤药物上市申请临床数据收集技术指导原则.
3.CDE.抗肿瘤药物临床试验技术指导原则.
4.渣渣东的微信公众号.https://mp.weixin.qq.com/s/U8lxK9EmitQmb3wr_FNVRA.
5.陈峰等.临床试验统计学.
6.知乎王不留行.https://zhuanlan.zhihu.com/p/392104512?ivk_sa=1024320u.

http https 网络安全 sas

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