前额叶皮层已经成为重度抑郁症中受损最严重的区域之一。尽管在当前MDD患者和易患MDD的人群中都有功能性和结构性PFC异常的报道，但这一研究结果并没有转化为更好的治疗和预防策略。在本文中提出，我们可以将抑郁表型分解成生物学上更容易处理的维度——负面处理偏差、快感缺失、习得性无助等，这会有利于将临床研究发现与临床前抑郁症模型研究中出现的机制证据结合起来，从而更能促进我们对MDD的理解。为此，本文回顾并整合了与这些核心表型相关的临床和临床前研究文献，同时强调系统层面的方法、治疗效果，以及特定的PFC异常是否是MDD的原因或后果。
此外，本文还讨论了与跨物种研究可转化性相关的几个关键问题，包括跨物种的脑功能同源性、仔细分析特定功能下的神经通路的重要性，以及最能确保可转化性的实验方法。本文还讨论了这一新兴领域的未来方向和临床意义。本文发表在Neuropsychopharmacology杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。
背景：
重度抑郁症(MDD,major depressive disorder)已成为全球疾病负担的主要原因。临床上，MDD的特征是感到悲伤和无助，失去快乐(快感缺乏)和缺乏动力，认知缺陷和植物神经症状。尽管其影响深远，对于MDD的病因学和病理生理学，以及相对应的治疗和预防，我们仍然知之甚少。这种缓慢的进展有多种可能的原因，包括对MDD的巨大异质性的忽视，不精确的转化模型，以及缺乏跨物种的整合。
我们认为，将抑郁表型分解成生物学上更容易处理的维度，可以使与抑郁症相关的临床前模型更具有跨物种一致性，并能促进我们对MDD的理解。此外，我们建议采用系统层面的方法来研究抑郁症表型的神经生物学基础，这有望为个性化治疗提供新的见解。基于这个框架，我们回顾了临床研究和临床前的动物研究文献，强调了前额叶皮层(PFC,prefrontal cortex)在抑郁状态中的关键作用。本文特别关注了PFC导致的功能异质性，我们认为这是理解MDD的病因、病理生理学和治疗上的显著个体差异的关键。为此，我们优先考虑了三种在临床前模型中最有成效的异常现象：快感缺乏(anhedonia)、负面处理偏差(negative processing biases)和绝望样行为(习得性无助, learned helplessness)。尽管关注的是这些领域，但它们可能在一定程度上是执行功能障碍的产物。因此，PFC失调对于MDD执行功能缺陷的作用也将被讨论。在回顾治疗效果时，将整合各种干预措施；NMDA拮抗剂氯胺酮的发现将重点回顾，因为它具有快速的抗抑郁效果，以及跨物种的稳健结果。
在回顾与这些核心表型相关的文献之前，我们讨论了与跨物种转化性相关的几个关键问题，包括：(1)跨物种的功能大脑同源性或相似性；(2)仔细分析跨物种的特定功能下的神经通路的重要性；(3)最能保证可转化性的实验方法。
可转化性(TRANSLATABILITY)的问题
前额叶的组织结构
与跨物种可转化性相关的一个关键考虑是对人类和其他动物的前额叶和前扣带皮层的解剖和功能边界的认识。非人类灵长类(non-humanprimates，NHP)的前额叶结构和功能组织与人类相比远比啮齿动物更相似，但大多数与MDD相关的临床前研究都是在啮齿动物中进行的。由于我们目前对啮齿动物和人类PFC之间的功能同源性或相似性的理解仍处于初级阶段，不要夸大它特别重要，因为这可能无意中阻碍转化的机会。这突出了NHP研究的重要性，可以反向转化到啮齿动物和前向转化到临床研究，这可以建立啮齿动物研究和临床研究的桥梁。既往研究证据表明，人类MDD中的眶额叶皮层(OFC)、背外侧/腹外侧(dl/vl)以及内侧PFC (mPFC)或前扣带皮层(ACC)，特别是dl/vl PFC，在啮齿动物中并没有已知的同源或类似区域。事实上，即使是那些有更大解剖学相似性的区域(如mPFC/ACC)，解剖学相似性在多大程度上反映了功能同源性或相似性尚不清楚。因为使用不同的命名来描述不同的前额叶区域，在与人类研究之间进行比较时，转化也会受到阻碍，如使用细胞结构描述（如区域11、47和46，这不容易翻译到磁共振影像中)，而不是使用大致的区域定位进行描述（如腹内侧、亚属、内眶）。考虑到这一点，图1清楚地列出了本综述中用于人类、NHPs和大鼠的术语(参见框1)。
·图1 人类、NHPs、猕猴、绒猴和大鼠的前额叶和前扣带皮层的内侧、外侧和眶面示意图。
·根据人类和猕猴、狨猴、大鼠的研究中的侧面和内侧面的切片图，对特定区域进行标记。注意另一种人类和猕猴的内侧和眶面的分割方法是由Price等人提供的——区域13、14、12和47进一步细分，区域10扩展至尾内侧表面，人类的内侧区域14和区域25比较小，而猕猴增加了相邻的32区(32/PL)和25区，不会延伸到眼眶表面。还可以参见框1。
·尾腹内前额叶，c-vm PFC; 中央眶额叶，cOFC; 背侧前扣带回，dACC; 背内侧前额叶，dmPFC; 背外侧前额叶，dlPFC; 外侧眶额叶，lOFC; 内侧眶额叶，mOFC; 周围前扣带皮层，pgACC; 头端腹内侧前额叶，r-vmPFC; 膝下前扣带皮层，sgACC; 腹外侧前额叶，vlPFC。
·框1 跨物种前额叶命名法
·图1中详细的总结了基于结构的分区经常被另一种基于区域整体空间位置的命名法所取代，例如腹内侧(vm)PFC、背外侧(dl)PFC、周围(pg)ACC、内侧OFC，这些在人类和动物研究中都有不同的使用。这可能会导致文献中人类影像研究和人类和动物研究之间的混淆，不仅因为这些描述的精确空间位置在不同的研究中可能有所不同，例如猴子的内侧OFC通常用来表示区域14，但最近被用来描述区域11和13；还因为在某些情况下，空间定义的区域非常广泛，包括多个功能异质性区域，例如，vmPFC可变地包括区域14、10、32、25、24，在影像学研究中或干预动物的研究中很少激活整个区域。因此，我们将通常被称为vmPFC的区域划分为三个亚区域：膝下扣带皮层(sgACC)，尾侧vmPFC和吻侧vmPFC；把OFC划分为外侧，中央和内侧区域。这些区域，以及其他描述，如dlPFC, pgACC，在人类大脑的内侧、外侧和眶侧面中以颜色标注了。
症状的复杂性
抑郁相关症状的复杂性导致难以通过简单的临床问卷调查或在动物身上进行的单一行为测试对抑郁进行评估。分解出特定认知过程背后的不同神经通路的重要性，产生了研究领域标准(RDoC,Research Domain Criterion)的提出。这一倡议的关键是达到对调节适应性行为的神经认知过程的基本理解，从而理解适应不良的行为。例如，对奖赏过程的神经生物学研究强调了在不同方面涉及的不同通路的多样性，从而导致了对不同亚型快感缺失的识别，包括消费性的、预测性的、动机性的和决策性的。传统上，与抑郁相关的啮齿动物研究的重点一直是奖赏性的(如蔗糖偏好测试)，但由于有证据表明，在MDD的类似功能测试(如甜味测试)中，消费奖赏功能是完好的，这一实验重点已被重新评估。因此，人们对开发功能类似的任务越来越感兴趣，这些任务研究奖赏过程加工的子领域，包括奖赏学习和基于努力的决策。
负面处理偏差在MDD中普遍存在，并与其病因和治疗有关。它们存在于各个领域，包括感知、注意、记忆和决策。在探究MDD消极偏见时，最广泛使用的知觉范式是后向掩盖任务（backward masking tasks），它允许实验者评估对情绪刺激(如面部表情)的无意识反应，或要求内隐(如判断面部表情的性别)和外显(如，判断面部表情)处理。这些实验范式已经被涉及自我参照加工的任务所补充(例如，消极属性是否适用于自我?)。后者显然是针对人类的，而前者在抑郁症的动物研究中很少受到关注。然而，最近已经开发出了一些测试，用于测量与决策相关的消极偏见的其他方面，这些测试适用于人类和其他动物，包括概率识别、趋近-回避和模糊提示任务。概率识别任务与奖励学习范式有关，但特别关注对误导性负面反馈的反应。在趋近-回避决策中，当存在惩罚时对奖励的反应会导致冲突。在模糊提示测试中，奖励和惩罚或不同数量的奖励与两种不同感官提示(例如，低频或高频音调)相关。随后出现的模糊提示(例如，在高频和低频音调之间的频率相等的音调)，评估预测两种潜在结果更积极或更消极的倾向。
在重度抑郁症中，绝望行为通常与无助和绝望的相关症状，对认知控制的缺失是其核心特征。它一直是临床前动物研究的主要焦点，但在人类中受到的关注相对较少，且几乎没有跨物种重叠测量的反应。据称，通过强迫游泳(FST)和尾部悬吊(TST)试验，可以测量啮齿动物的绝望程度。越快停止游泳或越快停止挣扎的动物，被认为反映了行为的绝望。另一种说法是，这些测试测量的是对急性压力的适应性学习反应，反映了从积极的应对策略到消极的应对策略的自然转变，与行为绝望截然不同。因此，它们可能更适合研究急性压力下的大脑机制，而不是像抑郁症这样的慢性状态。此外，假设逃避行为的增加反映了抗抑郁作用，可能反而反映了焦虑的增加。因此，将这些测试中增强或减少挣扎分别与抑郁和抗抑郁行为等同时，需要谨慎。
行为绝望可能更容易与习得性无助的概念联系起来，它是指动物经历了无法控制的负面事件后，随后在其他使用与不可控情境相同或不同的消极或积极强化物的可控制情境中，也显示出工具学习能力受损。研究发现，那些能够控制同样负面事件的动物随后不会表现出工具行为受损，这证明了可控性的关键因素。FST和TST似乎与动物的习得性无助概念相关，在这些实验中动物会学到行为是无效的，但这一实验不符合习得性无助的核心原则——当经历过在一个无法控制的情况下体验过行为的无效性之后，即使在可以控制的情况下，动物也无法学会动作。可控性的各个方面本身，已经在人类抑郁症的背景下进行了研究，尽管这样的研究十分有限。
实验方法
神经影像学研究通过识别功能活动、静息态活动和结构完整性的改变，为MDD的神经相关性提供了重要的证据。虽然其他成像方式的研究结果将被提及，但我们主要关注fMRI，因为它允许(1)直接评估与环境刺激和行为表现相关的大脑反应，以及(2)网络级分析。重要的是，影像学结果不仅揭示了与MDD相关的变化，而且还确定了可作为疾病发病预测因素和有效治疗预测因素的标志物。例如，在风险方面，越来越多的研究将终生重度抑郁症患者的未受影响(从无抑郁且无症状)的一级亲属(如儿童、同卵双胞胎)(“高风险”组)与“低风险”组(如父母无抑郁的儿童)进行了比较。同样地，一些研究已经评估了既往患有重度抑郁症的完全康复的患者，以确定重度抑郁症易感性的特质类标志物。
为了深入了解PFC在MDD病因学和治疗中的作用，在临床前的动物研究中，从基础科学到更临床相关的动物模型，已经采用了一系列的实验方法。针对前者(如图2)，一些研究正在探索对在抑郁中失调的特定的前额叶区域和回路进行中央干预会有怎样的抑郁相关的行为效应。在一些情况下，也评估了已知的抗抑郁药改善这些干预诱发效应的能力。这种方法允许单独研究特定的与抑郁相关的前额叶活动的变化，不仅可以确定它们在抑郁症状中的因果作用，而且还能确定它们对治疗的潜在差异敏感性。另一种相关的方法是，在健康的动物身上发现干预前额叶会导致所谓的“抗抑郁剂”效应，或者是在健康的动物身上发现干预前额叶会阻止已知的“抗抑郁剂”的行为效应。另外，如图3所示，通过将实验动物暴露于无法控制的、慢性的身体和/或心理应激(已知的抑郁症风险因素)，已经诱导出了一种持续的抑郁样表型。然后可以评估前额叶生理和功能的相关变化，以及评估干预前额叶以逆转/缓解这些变化的能力。持续的抑郁样表型也可以通过基因修饰或其他直接的生理诱导剂产生，如皮质酮或免疫激活，但其中，慢性应激模型为PFC的贡献提供了大部分的证据，本文将对此进行讨论。
·图2 对其他正常健康啮齿动物的内侧前额叶皮层和眶额叶皮层进行干预的促抑郁(pro)或抗抑郁(anti)作用的总结。
·FST强迫游泳试验，ICSS颅内自我刺激试验，Place Pref 位置偏好试验，ScT 蔗糖消耗试验，SPT 蔗糖偏好试验，TST 尾部悬吊试验，VLO，眶腹外侧皮质，VTA DA腹侧被盖区多巴胺神经元。
·图3 研究结果表明:(i)内侧前额叶皮层和眶额叶皮层的结构和生理变化；(ii)相关的行为变化；(iii)内侧前额叶皮层和OFC的干预都可以改善行为变化。
·(i)和(iii)都暗示了与慢性应激相关的行为改变有关的内侧PFC和OFC的功能失调。ieg 即时早期基因，CB1内源性大麻素突触前受体，DA多巴胺，DBS深部脑刺激，Discrim Rev辨别逆转任务，DMN默认网络，FST强迫游泳测试，LTD长期抑郁，MDThal丘脑中背，NA伏隔核，PV 小清蛋白神经元，SA社交回避(互动)测试，SPT蔗糖偏好试验。
在可转化性方面，所有这些方法都有优缺点。通过研究选择性干预某一特定大脑区域对该区域的抑郁症状的潜在贡献是有限的，特别是如果这些干预是急性的；因为抑郁症中的任何变化都不是孤立发生的，也不是急性的。
相反，尽管由不可控制的应激源引起的抑郁表型与临床上似乎更有相关性，但它们所产生的状态在病因和治疗方面可能与人类抑郁症一样多变。最后，当在没有明确说明的情况下解释一项描述抗抑郁药物的研究结果时，应该谨慎说它改善了“抑郁”。总而言之，通过综合这些不同方法的结果，尤其是当结果具有一致性时，我们对PFC在抑郁症中的作用的理解将取得最好的进展。
啮齿类动物的MDD和慢性应激模型
MDD中的静息态(无任务)功能连接性研究的发现
研究MDD中静息状态功能连接(rsFC)的文献很多，通常发现的异常有：(1)离散的PFC区域之间有异常；(2)与不同PFC区域有关的网络内异常(如中央执行网络、默认网络)；(3)PFC和其他网络之间的异常(综述见[68-70])。由于篇幅有限，下面几节是特别相关的最近的研究结果的精选总结。
最近的一项基于体素的meta分析比较了MDD (N= 1399)和健康对照组(N= 1332)的低频振幅(ALFF)，这间接测量了自发脑活动。与对照组相比，MDD患者在跨越内侧眶额皮质(OFC)和ACC周围 (pgACC)区域显示ALFF增加。在一项基于坐标的meta分析中，pgACC中rsFC的增加预测了对多种治疗(如重复经颅磁刺激(rTMS)、药物治疗、认知行为治疗、电抽搐治疗(ECT))的反应。在421名MDD患者和488名健康对照者的样本中，MDD患者的中央OFC (BA13)和记忆相关区域(如海马旁回)之间的rsFC降低，且rsFC越弱与抑郁程度越高相关。根据之前的数据，作者推测中央OFC-记忆区域的rsFC的减少可能会削弱奖赏相关信息在记忆中的巩固。
最近的一项研究扩展了这些发现，该研究比较了目前患有重度抑郁症的个体，未受影响的一级亲属，以及健康对照组的OFC和mPFC子区域和大脑其余部分的rsFC。现患MDD者和MDD风险增加者都有几种异常，包括pgACC、dmPFC和背侧ACC (dACC)到其他皮层区域的耦合失调(图4a)。然而，目前MDD患者的独特特征是不同眶额叶区和mPFC亚区(pgACC、dACC、外侧和中央OFC)与PFC (dlPFC)、皮层下结构(如背侧纹状体)以及皮层(如楔前叶、颞下叶)之间的rsFC异常。基于这些发现，作者推测dmPFC在MDD的易感性中起着关键作用，随着MDD的发病，会出现额外的OFC和mPFC异常。
重要的是，rsFC异常也出现在MDD易感性增加的青年中，但可以通过治疗得到改善。因此，相对于健康儿童(8-17岁)，由于父母有MDD病史而易感的儿童(以及目前患有MDD的儿童)的右侧dlPFC (BA6/8/9)和杏仁核之间的rsFC较低——这一通路此前被发现与成人MDD的情绪反应抑制有关。难治性抑郁症(TRD,treatment-resistant depression)的特征是右侧dlPFC和双侧dmPFC(包括dACC)的整体连接性下降。值得注意的是，注射氯胺酮增加了所有三个区域的整体连接性。在一项相似的研究中，TRD的特征是在治疗前pgACC和sgACC之间的区域有更高的静息态活动，ECT治疗过程使该区域的活动及其与vmPFC的连接正常化；此外，治疗前sgACC活性越高，对ECT的响应越好。总之，这些发现表明下调sgACC活动性和连接性是ECT反应的关键。
图4 功能和结构研究发现了重度抑郁症(MDD)中的前扣带皮层周围(和其他mPFC区域)的异常。
a 患有重度抑郁症的个体和高危个体(未受影响的一级亲属)表现出涉及pgACC(见“p32”，减少与后扣带回的耦合)，dmPFC(见“BA9”;减少与腹侧顶内沟的耦合)，以及dACC(见“d32”;与枕叶皮质耦合增强)的异常耦合。
b 经颅反复磁刺激左侧dlPFC后，pgACC区显示出的皮层厚度变化与抑郁症状改善呈正相关。
c pgACC区域的治疗前后灰质体积的变化与对左dlPFC经颅磁刺激的抗抑郁反应相关。
d 与健康对照组相比，MDD患者的pgACC区域对掩面悲伤表情的激活程度更高。
e 对悲伤情绪进行处理后，pgACC(和其他mPFC区域)的激活增加，预示了18个月后完全缓解的个体的复发。
f MDD易感性增加的个体在内隐情绪处理任务中，sgACC/pgACC和杏仁核之间的功能连接增加。
g 与健康对照组相比，重度抑郁症患者在快速反应时间任务中犯错误后80ms的pgACC激活增加;与健康对照组相比，MDD患者犯错误后472 ms，左dlPFC激活降低。
MDD中结构影像研究的发现
一项早期的meta分析(纳入了64项结构性MRI研究)报道，MDD患者的额叶区域显示出最大的体积减少，特别是ACC和双侧OFC，尽管没有对不同的子区域进行调查。在稍后的meta分析中证实了MDD和ACC灰质体积(GMV)减少之间的联系(在pgACC和dACC之间的连接处)。在迄今为止进行的最大的结构MRI研究中，相对于对照组(N= 7658)， MDD成人(N= 1902)显示ACC皮质(包括亚属、周围和背侧区域)和OFC/ vmPFC的灰质更薄。在一项为期3年的前瞻性研究中，在相似的ACC区域(sgACC、pgACC和dACC)，体积较大的MDD患者比体积较小的MDD患者有更好的预后(更少住院)。同样，在一项5年的自然前瞻性研究中，右侧dACC和右侧额下回的GMV有助于疾病轨迹预测；具体来说，这些区域的体积越大，就预示着在5年内有更好的临床结果和更低的抑郁症状。总的来说，这些发现表明mPFC区域的结构性减少，特别是ACC的不同亚区。从这些文献中还出现了其他重要的发现。
首先，最近的荟萃分析发现的与MDD相关的结构异常非常少。我们认为一个原因是“MDD”的巨大异质性；因此，将结构异常与更同质的抑郁症的生物学表型联系起来的研究可能会提供关键的发现。与此相符的是，在英国生物库样本中，快感缺乏的多基因风险与较小的OFC体积有关。
第二，其中一些异常在疾病的早期就出现了，事实上，这可能代表着风险标志。与健康儿童相比，有学龄前抑郁症史的儿童(7-12岁)(发病年龄:3-6岁)右侧sgACC皮质厚度较薄。重要的是，7-12岁时右侧sgACC皮质厚度的下降与3-6岁(和7-12岁)的抑郁症严重程度有关。因此，sgACC和OFC的结构异常在MDD早期出现，并影响了在负性情绪、价值表征和自我参照加工的调节中发挥关键作用的区域。根据啮齿类动物的研究数据，右侧vmPFC/ACC(假定与人类sgACC同源)与HPA轴的调控密切相关，这表明了一种可能的风险机制。同样，患有MDD的青少年(N= 213)的内侧OFC/vmPFC和额上回的皮质厚度低于没有MDD病史的青少年(N= 294)。值得注意的是，类似的区域出现在一项为期5年的前瞻性研究中，该研究评估了母亲患有抑郁症、从不抑郁的女儿(10-15岁)。具体来说，右内侧OFC/vmPFC的皮质厚度较低(但pgACC皮质厚度较大)是预测MDD首发的三大神经特征中的两个。
第三，一些PFC异常预测了临床反应，并在治疗后得到改善。因此，在开始对左侧dlPFC进行TMS之前，与最终缓解者和健康对照组相比，最终未缓解的TRD患者的中央执行网络(dlPFC上)的结构完整性较低。此外，中央执行网络的结构完整性越高，症状减少的幅度就越大。同样，ECT治疗与PFC (dlPFC)和dACC的皮质厚度增加相关。dACC的变化仅出现在治疗应答者中，第二次ECT给药48小时后的dACC皮质厚度的早期增加预测了最终的临床反应。最后，对左侧dlPFC进行rTMS治疗后抑郁症状的减轻与pgACC厚度的增加有关(图4b)。这些结果重复了先前的结果，显示左侧dlPFC rTMS治疗增加了pgACC的GMV(图4c)，这种体积的增加与症状减轻相关。
啮齿类动物慢性应激模型的结构变化
持续数天至数周的慢性压力(如社交失败、克制压力、不可预测的轻度压力)会引发各种与抑郁相关的症状(图3，右上方的板块)，包括行为绝望、迟钝的奖励相关行为、负面处理偏差和认知功能障碍。具体来说，动物表现出在FST中游泳或在TST中挣扎减少，蔗糖偏好或消费和社交互动减少，HPA轴和心血管功能改变，模糊线索测试中的出现负面判断偏差和认知控制受损。后者包括反应和注意力不灵活、空间工作记忆(WM)缺陷、对目标导向的行动核对行动-结果偶发性和结果价值的不敏感，尽管这些可能因应激源的性质而不同。例如，慢性冷应激诱发特定于逆转学习的认知不灵活性，而慢性轻度不可预测应激或约束应激比低阶联想逆转学习更能持续干扰高阶注意集转移。
这些行为变化伴随着显著的生理和结构改变，不仅是在杏仁核和海马体，更重要的是在PFC中，这与在MDD中看到的类似。在啮齿类动物中，最丰富和一致的变化发生在mPFC(前扣带皮层、前边缘和下边缘)，在OFC中有一些更多变的混合效应(图3，左上面板)。mPFC和OFC树突棘密度的对比模式特别有趣，因为MDD的高或低活性有类似的对比效果，尽管测量和精确区域的差异使比较具有挑战性。尚未解决的问题包括:
(1)是否与重度抑郁症中所见的sgACC(啮齿动物中假定的ILc)的活性有类似的增加;
(2) MDD中是否报道了啮齿动物是否存在MDD患者中报导的dACC的结构/功能改变;
(3)哪些因素可能决定大鼠OFC中树突棘密度的增加或减少，以及OFC的内侧和外侧区域是否存在差异，下面我们将看到MDD中功能活动的对比效应。
快感缺失 ANHEDONIA
重性抑郁障碍MDD
最近的综述和meta分析已经阐明了MDD中奖赏处理障碍的神经相关性。总的来说，这些综合研究强调了与MDD相关的奖赏处理的不同子领域的缺陷与额纹状体异常有关——包括激励动机(奖赏预期)、评估(奖赏消费)和奖赏学习。在接下来的章节中，我们总结了主要的模式，强调了最近的发现(特别是那些来自大型和前瞻性研究的发现)，并提供了与MDD相关的奖赏相关的额纹状体异常的总结。
消费性快感缺乏
在探索消费性快感缺乏的任务中(例如，获得次级奖励比如金钱)，MDD与腹侧(伏隔核)和背侧(尾状核，壳核)纹状体、ACC(吻侧，背侧)和OFC的激活减少有关，但与mPFC、vmPFC(包括sgACC)和dlPFC的激活过度有关。在一些研究中，腹侧纹状体对奖赏的激活迟钝与快感缺乏症状相关。在一项工具性强化学习任务中，与健康对照相比，未服用药物的MDD受试者在决策阶段表现出较低的pgACC奖励值编码，但表现出较高的sgACC激活水平。在未服用药物的MDD患者中，尾侧vmPFC和各种奖赏中枢(伏隔核、腹侧被盖区(VTA)、OFC)之间的FC对愉快音乐的反应与快感缺乏负相关。最后，尽管一些异常在缓解后持续存在(例如，OFC对奖励的低反应，无法维持腹侧纹状体对积极信号的反应)，但在既往MDD患者中，急性纹状体对奖励的反应似乎已恢复正常。
有证据表明，在MDD儿童中，奖赏消费过程中额纹状体激活中断，这表明这种功能障碍出现得很早。在亚临床样本中，抑郁症状加重的青少年在奖赏消费过程中表现出pgACC减弱和吻侧vmPFC激活，前者与更高的快感缺乏相关。在研究中，奖励处理过程中PFC区域(mPFC, dlPFC)的过度招募被解释为纹状体对奖励反应减少的过度补偿。
预期性快感缺乏
在探索奖励预期的任务中，MDD与腹侧、背侧纹状体以及额中回(BA8)的激活减少有关，但与dlPFC和mPFC(包括pgACC和尾侧vmPFC)的激活过度有关。在IMAGEN研究中(14岁的N = 1877 ,19岁的N = 1140)，抑郁较严重的个体中在在奖赏预期任务中，外侧OFC(区域11和13)对不同奖赏价值的敏感性降低，但是外侧OFC（区域12）对非奖赏性结局的激活增强。(如图5)(在这里，我们将区域11和13称为中央OFC，将区域14称为内侧OFC。）此外，在19岁人群中，迟钝的奖励相关的中央OFC激活与更多的快感缺乏症状相关，而非奖励相关的外侧OFC激活增强与悲伤相关。关键的是，16岁和19岁人群的抑郁症状可以通过对非奖赏的外侧OFC区域激活增强来预测，但不能通过14岁人群对奖赏的中央OFC激活来预测。基于这些结果，该文的作者建议“外侧OFC对非奖赏的高敏感性是抑郁症状预测因子，而中央OFC是现在的抑郁状态而不是未来的抑郁的预测因子”。在这种背景下，最近的两个发现特别有趣。首先，在TRD患者中，单次注射氯胺酮可迅速减轻快感缺乏症状，而快感缺乏症的减轻与右侧OFC的代谢降低相关(以及dACC中的糖代谢增加)。第二，如果MDD的特征是在以右外侧OFC为中心的“非奖励通路”中的过度激活，那么抑制这种系统可能是有益的。一个案例研究确实表明，通过在右侧OFC上进行抑制性1hz的rTMS减少了快感缺乏症状和右侧外侧OFC和腹侧纹状体之间的FC。基于这一证据，同一组研究人员最近表明，TRD中右侧OFC的抑制性(1hz) TMS与30%的缓解率相关。
图5 奖赏预期过程中抑郁者的眶额叶异常激活
中央眶额叶(见绿色)和外侧眶额叶(见红色)区域，与对照组相比，抑郁症严重程度较高的个体(见方块)在奖赏预期过程中对不同奖赏值的敏感度降低，对非奖赏(无赢结果)的激活增强(见圆圈)。
对患有MDD的儿童和青少年的影像学研究也强调了在奖赏预期期间腹侧纹状体的迟钝激活，这通常伴随着PFC区域的过度招募(例如，pgACC/vmPFC)。在一个大的青少年样本中(N = 1576;平均年龄约14岁)，钝性奖励相关腹侧纹状体与快感缺乏相关(但不与情绪低落相关)，并可以预测先前健康的年轻人在2年后发展为阈下或临床抑郁症。最后，在TRD患者中，sgACC对正反馈的高激活与更多的预期性快感缺乏(但不是焦虑症状)相关。重要的是，通过注射氯胺酮，sgACC对积极(而非消极)激励的过度激活被正常化(降低)。这些发现与最近的证据相吻合，即单剂量氯胺酮降低了sgACC的超活性，改善了自主快感缺失(绒猴接受一级强化物时的预期性唤醒)。
奖赏学习
探索奖励学习的研究通常在巴甫洛夫学习、工具学习和逆转学习任务中采用计算模型来估计期望值和奖励预测误差(RPE，reward prediction errors)。这些研究通常将MDD与腹侧和背侧纹状体、pgACC和内侧OFC的RPE钝化联系起来，腹侧纹状体的RPE越大预示6个月后快感缺乏的减少。在工具强化学习任务中，未服用药物的MDD患者显示内侧OFC和腹侧纹状体RPE日益迟钝，这与快感缺乏相关。此外，在基于社区的样本(N= 475)中，通过概率奖励学习任务测试，抑郁症状的增加与(1)mPFC到纹状体的定向连接减弱；(2)dACC的RPE减弱；(3)伏隔核和尾部vmPFC的奖励信号强度减弱有关。此外，虽然完全缓解的个体表现出正常的腹侧纹状体RPE，但他们的VTA的RPE更大，这表明一些与奖励相关的学习异常在恢复后没有恢复正常。同样，既往有情绪障碍史的完全缓解型MZ双胞胎在额极延伸至额中回(BA10/46)的期望值信号以及在左额极和额上回(BA9/6)的低RPE信号也被削弱。有趣的是，这些功能障碍并没有出现在未受影响的同卵双胞胎(高风险组)身上，这表明它们可能代表着抑郁症的伤疤(而不是之前就存在的易感性)。总之，这些数据表明预期奖励的评估降低和奖励学习的钝化代表了对未来患MDD的关键易感性。
奖赏相关的决策
一些研究使用了各种各样的任务来探索MDD中复杂的决策制定，包括需要加权概率和奖励与损失数量的赌博任务，以及方法回避决策制定任务。总的来说，这些研究突出了不同PFC区域的异常任务相关激活。
在与奖励相关的决策任务解析、制定(预期)和结局中，相对于健康的青少年，患有重度抑郁症的青少年(9-17岁)在左侧OFC(在预期期间)表现出增强的反应，但在这两个阶段中，右侧OFC和dACC的反应减弱。在一项使用猜牌任务的研究中，抑郁青少年对奖励的mPFC (BA10)激活增强(同时腹侧纹状体钝化)。在使用“幸运之轮”任务的研究中，涉及对不同风险水平的不同金额的金钱奖励做出选择，与对照组相比，重度抑郁症成人在选择阶段显示出更大的左OFC激活，但减少了pgACC激活;此外，他们在左侧额下回(BA9/45)表现出比对照组更大的对胜利的激活。在用相同范例测试的样本中，与对照组相比，重度抑郁症青少年在高风险试验(试验只有25%的机会获得更高的量)中左侧OFC和dACC激活较高，但右侧OFC较低。根据这些区域的功能作用，作者推测抑郁青少年的特征可能是在风险决策过程中抑制性控制(右侧OFC)减少，但冲突监测(dACC)增强。最后，初步证据表明异常奖励相关决策可能会导致MDD脆弱性。特别是，与健康对照组相比，在爱荷华赌博任务中，没有MDD家族史的个体对风险选择的dlPFC (BA6)激活显著降低。
最近，一项研究以NHP范例为模型实施了一项任务，以探测MDD中潜在的方法回避决策的神经相关性。在每一项试验中，参与者必须决定是参加试验(这将与奖励和惩罚有关)还是避免试验(这将与没有激励有关)。与对照组相比，未服用药物的重度抑郁症患者对奖励的敏感性较低。此外，他们表现出dlPFC中与参加相关的激活减少，令人惊讶的是，与回避相关的pgACC激活减少。在重度抑郁症中，与接近相关的dlPFC激活减少与感知压力增加相关。
小结
对奖赏处理不同子领域的研究结果集中在强调大脑奖赏通路节点的中断激活和功能连接。如图6a和表1所示，在奖赏子区域中，MDD通常与奖赏相关信号在腹侧和背侧纹状体区域、ACC周围和背侧区域以及OFC中部和中部的钝化激活有关。相比之下，MDD与内侧额极(BA10)、vmPFC(包括sgACC)和dlPFC的超激活有关，以及与非奖励相关的外侧OFC的超激活有关。值得注意的是，这些标记物中有许多与快感缺乏症、预测未来的快感缺乏症和抑郁症状相关，并且早于重度抑郁症。此外，一些标记(例如，钝化的额纹状体rsFC和奖励相关的纹状体激活)也出现在父母抑郁的未受影响的、从未患抑郁症的后代中，并/或预测了多年后抑郁症的新发作，表明它们是MDD脆弱性的标记(因此可能是预防的目标)。与此相关的是，在静息状态研究中也出现了奖赏相关的皮质纹状体通路中耦合中断的现象，有报道发现(1)vlPFC和背侧纹状体之间的rsFC增加，(2)dmPFC和不同的纹状体区域之间的rsFC增加。重要的是，在一个基于社区的6-12岁儿童样本(N= 637)中，腹侧纹状体和其他奖励相关区域(vmPFC、dACC、VTA)之间的rsFC强度预测了3年后抑郁症的新发作。值得注意的是，这一指标并不能预测同一时期内ADHD、焦虑或药物滥用的出现。这些发现很重要，因为它们强调了大脑奖赏通路的中断不仅出现在重度抑郁症的急性期，而且发生在急性期出现之前。
·图6 重度抑郁症(MDD)中任务功能异常的总结 (a)奖励相关过程和(b)负性加工偏差。
· 与健康对照(HC)相比，MDD样本中橙色和蓝色区域分别显示更高的激活和更低的激活。橙色和蓝色箭头分别表示MDD样本中比健康对照组更高和更低的功能连接性。
AMG杏仁核、dACC背侧前扣带皮层、dlPFC背外侧前额叶皮层、mPFC内侧前额叶皮层、pgACC周围前扣带皮层、sgACC膝下前扣带皮层、Striat纹状体vmPFC腹内侧前额叶皮层。
·表1 在探索不同奖励相关过程的任务中，重度抑郁症患者的额纹状体异常的总结。
临床前动物实验
到目前为止，大多数以啮齿类动物为研究对象的抑郁症研究都考察了奖励诱发行为的消费方面，包括对蔗糖的偏好和消费以及同种社会互动。这些研究中很多都涉及mPFC，尽管在慢性应激诱导的快感缺乏症样行为中没有区分PLc和ILc。他们已经表明，各种干预措施(如图3所示)可以逆转相关的缺陷，特别是在PLc的某些情况下。在fosB-CCK交互作用的情况下，慢性社会失败压力的易感性明显与PLc相关，而不是ILc。相反，很少有研究试图通过ILc或OFC内部的干预来逆转消费性奖励相关行为的钝化。在ILc的一个案例中，它的失活选择性地阻断了慢性轻度压力对奖励相关多巴胺活动的影响。
特别是内侧区域，也与健康啮齿动物干预后奖赏相关行为的完善有关，尽管在这里，大多数研究关注的是ILc，其影响是混杂的。例如，通过阻断谷氨酸转运体(GLT1)来增加ILc的兴奋性有一种类似快感缺乏症的效应，包括增加饮用蔗糖的潜伏期和增加颅内自我刺激的阈值。与后者一致的是，向ILc中注入NMDA可以减少内侧VTA DA神经元的自发放电。此外，ILc的光遗传刺激降低了光遗传诱导的多巴胺刺激的BOLD反应，并阻断了DA刺激诱导的位置偏好。相反，延长ILc锥体刺激60分钟反映了氯胺酮对蔗糖偏好的抗抑郁作用，而对ILc(而不是PLc)的神经元沉默，使用GABA-A激动剂，在24小时后阻断了氯胺酮的作用。后者表明，氯胺酮的延迟作用依赖于氯胺酮输注时完整的ILc，这可能更符合ILc激活的长期效应类似抗抑郁药的假设。在蔗糖偏好测试中表现的改变也与OFC内的异常活动有关。特别是，每周向外侧OFC注入5-HT2a激动剂后，对蔗糖的偏好降低，这反映了慢性应激后所看到的影响。
综上所述，啮齿类动物的mPFC和OFC参与了对奖赏相关行为的完善方面的控制，尽管它们对这些行为的确切贡献尚不清楚(图2和图3)。到目前为止，大量的证据支持急性ILc激活削弱奖赏过程的假设，可能是通过它投射到伏隔核，这似乎与上述MDD中sgACC激活增强的情况一致。在啮齿动物研究中，这些区域在MDD中被破坏的奖励相关行为的其他方面的作用仍未得到回答，包括奖励预期、奖励学习和奖励相关的决策。这些在啮齿动物研究中受到的关注要少得多，尽管从基础科学研究中获得了相当多的见解，特别是在啮齿动物和猴子中OFC的功能。这其中的大部分内容在本特刊的另一章中已经介绍过，所以我们在这里只简要地讨论一下，特别关注那些与我们对MDD的理解高度相关的问题。然而，尚未得到解答的是，特别是在mPFC方面，啮齿动物和人类以及NHPs在控制奖赏相关加工方面的功能相似性/同源性。
虽然啮齿动物的mPFC通常被分成ACC，ILc和PLc，一个直接平行于灵长类mPFC/ACC尾部部分的替代分类——Vogt和Paxinos分别用区域24、25和32来描述这些区域。考虑到这一点，我们现在将考虑一系列研究，这些研究调查了灵长类动物，特别是狨猴的第25和32区域在奖赏相关行为的完成和预期方面的作用，特别是针对MDD的sgACC激活增高与快感缺乏症症状学相关的假设。短暂注射谷氨酸转运体阻断剂二氢卡因酸(DHK)——增强神经元的兴奋性，当注射到25区时，诱导预期性和激动性觉醒的减弱。具体来说，区域25的过度激活降低了期望获得棉花糖奖励的心血管和行为巴甫洛夫条件刺激，也降低了动物在递进比例任务中为获得奖励而愿意做出的反应数量。相比之下，完成性反应，包括在奖励消费过程中的行为和心血管兴奋，以及在蔗糖偏好测试中的表现相对未受影响。与MDD治疗特别相关的是，如果早24小时全身使用氯胺酮，可改善过度激活导致的巴普洛夫预期性正性觉醒的减少。这些发现的选择性被32区域激活或失活后缺乏这种影响所证明;有趣的是，在灵长类动物内侧OFC/尾部vmPFC的邻近区域14过度激活后，也发现了类似的预期性而非完成性唤醒的减弱。然而，只有区域14的失活(而不是区域25)才会引起心血管和行为唤醒的显著增加(图7)。因此，尽管区域14似乎在调节这种食欲激发方面起着重要作用，但区域25似乎只有在被激活时才有作用；在绒猴的实验研究中，在人工的或者在自然条件下的压力下。与后者相一致的是，在引起焦虑的环境中，猕猴的25区活动与皮质醇水平呈正相关。
·图7 猕猴和狨猴的前额叶和前扣带皮层的内侧和眶侧视图，显示了活动减少或增加导致行为缺陷的区域，这些区域与重度抑郁症中的快感缺乏、消极偏见和绝望/无助症状相关。
·与快感缺乏有关:猕猴第47/12、11/13和14区;绒猴的区域25和14；决策中的负偏倚:猕猴32/24区域边界和尾OFC ;绒猴的32和25区和47/12和11区;行为-结果损害:绒猴的24区和32区;注意力转移:绒猴第47/12区。
区域25过度激活后的这些迟钝的食欲反应，与区域25假定的同源物，即大鼠ILc的兴奋相关的奖励反应的减少类似，包括颅内刺激阈值的增加以及DA神经元放电的减少和DA诱导的位置偏好的阻断。然而，区域25在奖赏处理中的确切作用还有待完全确定。它的过度激活不仅钝化了食欲加工，而且增强了对不确定威胁和巴甫洛夫条件下的特定威胁的反应，这与焦虑症和重度抑郁症的高共病性一致；但与ILc在抑制大鼠条件恐惧反应中的作用不一致。它还降低了基础心率变异性，增加了交感神经活动，与交感神经驱动的MDD心血管活动改变一致。因此，总的来说，灵长类的这一区域可能在产生/维持负面情绪方面起着主要作用，这些负面情绪会抑制对奖励的反应。
相对于mPFC和奖励处理方面相对缺乏的信息，在OFC的不同区域中奖励引导学习和决策已经得到了广泛的研究。总的来说，对猕猴的详细分组研究表明，OFC的中心区域在根据动物当前状态更新预期结果估值(区域13)并将信息转化为行动选择目标(区域11)方面具有重要意义。相反，位于内侧OFC/尾部vmPFC的14区在比较各种选项的值时显得更为重要。有人提出，这些因素共同有助于基于乐意性的决策，而外侧OFC到vlPFC的外侧表面，似乎对决定结果的可用性很重要。另一种关于外侧OFC的观点由Rolls提出，强调它在处理非奖励的重要性。外侧、中央和内侧OFC的区别（如图7）与我们对抑郁的理解非常相关，因为MDD似乎主要与中央OFC的活动降低、外侧OFC和尾侧内侧OFC（包括区域14）的活动增多相关。
负面加工偏差 NEGATIVE PROCESSING BIASES？？
重性抑郁障碍MDD
在接下来的部分中，我们将总结突出几个PFC区域在负面加工偏差中的作用的神经影像学文献。尽管有几项研究调查了重度抑郁症患者自我参照加工中的消极偏差(图4e)，由于我们关注的是跨物种整合，这些发现没有被讨论。我们强调治疗效果以及状态效应和特质效应的评估。
负面加工偏差
包括注意力、知觉和情绪加工。使用反向掩藏任务或需要内隐与外显情绪加工的任务的研究发现集中在不同PFC区域的低激活，最显著的是dlPFC和dACC，以及负性加工偏差中sgACC、pgACC和vlPFC区域的超激活。
与健康对照组相比，MDD患者在匹配负面面部表情、呈现负面刺激、要求忽略负面面部表情或诱导情绪干扰等任务中，dlPFC激活程度降低。在一个情绪面孔匹配范式中，目前抑郁的成年人(以及MDD个体的未受影响的一级亲属)与没有家族风险的对照组相比，对消极面孔的dlPFC激活减少。此外，现患MDD（但不是家族性MDD风险）与增强的内侧OFC对负面面孔的激活有关。在青少年中，消极社会地位词的dlPFC钝化在社会风险(同伴受害和对消极评价的恐惧)与抑郁症状之间的关系中起中介作用。Frodl等人使用针对中央OFC的研究发现,在隐式和显式的情感任务期间，相对于对照,未用药MDD显示OFC和dACC之间的FC降低，但OFC和各种PFC区域（包括右侧dlPFC)的连接性增高。根据以往的文献，中央OFC和dACC之间耦合的减少可能表明情绪加工的认知控制受损，从而导致消极加工偏差。这些发现在一项探索情绪处理的fMRI研究(N= 44)的meta分析中得到了很大程度的证实，该研究发现，MDD的特征是左dlPFC对负面刺激的反应激活减少。
值得注意的是，PFC(特别是dlPFC)区域的招募不足与副边缘区(例如，pgACC, sgACC)和边缘区(例如，杏仁核)的过度活跃有关，这些区域与情绪线索的自动处理密切相关。因此，当(1)观看和重新评价负面图片时，(2)处理阈下负面刺激时(图4d)和负面词汇时，(3)忽视负面干扰因素时，(4)接受负面反馈和批评时，大脑表现出迟钝的dlPFC激活伴随着过度的杏仁核激活。有报道强调了一个早期和持久的过程，发现在4-6岁的抑郁儿童中杏仁核对负面刺激的过度活跃，并在患有重度抑郁症的青少年中持续存在，并出现在患有重度抑郁症的完全缓解的成年人中。这进一步强调了皮质调节的不足，当呈现消极信号时，MDD与皮质-边缘功能连接的减少(例如，mPFC与杏仁核)有关。关键的是，这些模式与更严重的抑郁症和更长时间的疾病有关，暗示着可能的恶化。
同样，pgACC在不同的情感任务中的过度激活或未失活在MDD中被报道，包括(1)对消极刺激的情感评价和认知重评价;(2)消极属性的自我参照加工;(3)消极词抑制;(4)对悲伤的话和承认错误的反应。在有阈下抑郁症状的女性中，对负性刺激的pgACC(和杏仁核)激活增加，同时双侧额下区域的激活减少，这表明这种异常早于MDD的发作。在重度抑郁症患者中，在认知或情绪处理任务中未激活pgACC(和邻近的dmPFC)与更严重的抑郁和绝望感相关。然而，在需要忽略悲伤面孔的试验中，8周SSRI治疗使dlPFC(即增加)和杏仁核(即减少)激活恢复正常，在治疗反应之后，sgACC持续过度活跃、dACC(以及pgACC)持续维持低活性。有证据表明，在健康的对照组中，在面对模糊的面孔时，对“悲伤”和“快乐”选择的pgACC激活与消极偏倚相关，因此，MDD中增强的pgACC激活对消极提示的发现是很重要的。
负面加工偏差：状态效应还是特质效应?
相对于对照组儿童(8-14岁)，未受影响的高危儿童(父母抑郁)在dlPFC (BA10/46)和杏仁核中对恐惧面孔表现出更高的反应。然而，在类似的后代样本中，杏仁核对消极面孔的过度激活被报告(平均年龄:14岁)，PFC的发现与MDD患者无症状后代(分别为16-21岁和9-14岁)对恐惧面孔的dlPFC激活迟钝(和杏仁核正常反应)和悲伤情绪诱导的报告形成对比。同样，在一个情绪面孔匹配范式中，重度抑郁症患者(以及当前重度抑郁症患者)的未受影响的一级亲属在面对负面面孔时，与没有家族风险的健康对照组相比，dlPFC激活程度降低。
除了区域效应，网络功能障碍与MDD风险相关的证据也出现了。MDD患者的健康一级亲属在一项涉及消极面孔呈现的内隐情绪处理任务中观察到dmPFC区域(上(BA6)和内侧(BA10)额回)与杏仁核之间的FC降低(图4f)。值得注意的是，相对于没有MDD家谱的年轻成人，高危组的特征是vmPFC区域(sgACC (BA25)和pgACC (BA24/32))与杏仁核之间的任务相关FC增加。重要的是，两种模式已经在目前患有重度抑郁症的成年人中被报道——dmPFC-杏仁核FC减少，而vmPFC -杏仁核FC增强。总的来说，这些研究结果突出表明，青少年MDD和抑郁易感性的特征是：(1)dlPFC对情绪(主要是负面)刺激的低激活，(2)与情绪线索相关的边缘区(pgACC，杏仁核)的过度活跃，(3)负性自我参考信息加工的PFC区域与杏仁核的耦合增强;(4)情绪认知控制的PFC区域与杏仁核的耦合减弱。
有趣的是，对中年双胞胎MDD的研究产生了不同的模式。例如，在一项fMRI研究中，比较了从未抑郁的异卵双胞胎和有重度抑郁症病史的异卵双胞胎，高风险双胞胎的特征是在BA10/BA24和杏仁核之间存在负功能连接。尽管这些发现似乎违反直觉，但强调样本平均年龄为48-50岁是很重要的(也就是说，远远超过了MDD发病最脆弱的时期)。因此，尽管是推测性的，这些研究结果表明，对情绪线索的反应的负性PFC -边缘耦合可能是一个潜在的保护因素(负性情绪处理的自上而下强化调节)，可以防止MDD的出现，尽管是家族性MDD。
负面加工偏差：治疗效果
越来越多的证据表明，与负面加工偏差相关的PFC异常(以及皮质边缘耦合)可以通过抗抑郁药物治疗得到改善。例如，一项早期研究报告称，SSRI治疗(舍曲林)降低了对掩盖悲伤和快乐面孔的pgACC (BA24/32)(以及左侧内侧OFC和左侧vlPFC)的激活。值得注意的是，这种变化是由对悲伤面孔的pgACC激活减少和对快乐面孔的激活增加所驱动的，这表明SSRI治疗减少了负面加工偏见。这些数据表明，8周舍曲林治疗使MDD患者杏仁核对悲伤面孔的超激活正常化，重复了先前的研究结果。与抗抑郁药物可能通过在症状改变前使消极情绪偏见正常化来发挥其作用的假设一致，最终第6周的反应者在pgACC、dACC和杏仁核中接受艾司西酞普兰治疗7天后，对恐惧的神经反应比快乐的神经反应更少。
最近一项纳入60项研究的荟萃分析进一步阐明了PFC区域在治疗相关效应中的作用。因此，抗抑郁药物治疗(主要是SSRI和SNRI)与中额回(BA10和pgACC)(以及边缘区域，包括杏仁核)对消极刺激或情绪的激活减少有关，但与对积极刺激或情绪反应的激活增加有关的是vmPFC吻侧(BA10)，dlPFC (BA9)和pgACC (BA32)(以及杏仁核)。此外，抗抑郁药物治疗增加了积极和消极情绪中dlPFC (BA9)的激活。总的来说，这些发现表明，在重度抑郁症患者中，抗抑郁药物治疗使与心境一致性加工偏差(vmPFC, pgACC, mPFC)有关的大脑激活正常化，以及与情绪调节和认知控制(dlPFC)有关的大脑激活正常化。
最近来自氯胺酮研究的证据补充了一线治疗(如SSRI)的发现。具体来说，氯胺酮注射降低了(1)sgACC (BA25)对正反馈的过度激活，(2)pgACC和dACC之间的FC， (3) sgACC和边缘区(如海马)之间的FC。关键的是，治疗前sgACC和杏仁核之间的FC增加预测了对氯胺酮的无反应，而dACC-pgACC FC减少与自杀意念的减少相关。
小结
影像学研究已经阐明，负面处理偏差伴随着各种边缘/副边缘区域的过度激活，最显著的是pgACC和sgACC(以及杏仁核)(图6b)。这种高反应伴随着招募区域的缺陷，这些区域与认知控制和情绪调节密切相关，比如dlPFC和dACC，同时也反映在PFC区域间的耦合受损：（1）情绪认知控制(dmPFC)与杏仁核(耦合减少)；（2）处理负性自我参考信息(vmPFC)与杏仁核(耦合增加)。这些发现很重要，因为在健康对照组中，对消极刺激和积极刺激的评估在杏仁核和dACC和dlPFC之间激发了更强的功能耦合。此外，在没有重度抑郁症的个体中，对情绪刺激自上而下的注意控制增加与dlPFC激活以及dlPFC和dACC之间的连接增加有关。同样，在健康对照组中，情绪冲突的解决与dACC的增加以及dACC与dlPFC和杏仁核之间的功能连接增强有关。因此，MDD与多个PFC异常相关，这些异常可以引起并维持负面的加工偏差。重要的是，许多这些异常早于MDD的发作，因为它们出现在从未抑郁的MDD易感性增加的青少年中。最后，治疗相关的研究普遍表明，成功的抗抑郁药物治疗可以使与情绪一致的负性加工偏差(sgACC, pgACC, dmPFC)有关的大脑激活正常化，以及与情绪调节和认知控制(dlPFC)有关的大脑激活正常化。
临床前动物实验
一套有些不同的行为测试被用来研究动物的负面偏见。在啮齿类动物中，尽管PFC的负面偏见在长期应激动物中存在，但却很少受到关注。然而，一项研究采用急性克制压力诱导负性偏差，发现系统性的氯胺酮对减少模糊信号的负性偏见的治疗有效性依赖于mPFC(尽管PLc或ILc没有识别出来)，类似的治疗效果也发生在将氯胺酮直接注射到mPFC之后。通过对猴子进行方法回避决策任务的研究，人们对影响消极偏见的PFC区域网络有了更深入的了解;特别是，研究发现，猕猴和绒猴的PFC活动的改变会诱发负面偏见，类似于抑郁症的报道(见图7)。因此，狨猴25区的过度激活增强了对惩罚的回避，预期和动机性食欲唤醒的减弱，以及对不确定威胁和巴甫洛夫条件下的特定威胁的反应增强。这一效应归因于威胁反应的整体增强，与该区域的激活增加相一致，该区域与MDD中增强的负性反应相关。相反，区域32的过度激活减少了对惩罚的偏见，而区域32的不激活则没有影响，这表明区域32参与了，并且只在特定的情境下有助于接近-回避冲突。使用一个任务评估MDD的消极偏见，发现在猕猴pgACC内的接近32区域也参与消极偏见的决策。在猕猴中，一组神经元在决策期表现出活动，与总体值呈负相关;值得注意的是，当微刺激时，这些神经元增强了回避反应，而这种效果被抗焦虑药地西泮改善了。事实上，刺激该区域投射到的纹状体的纹状体也会引起负性偏倚，这表明了额纹状体回路在产生负性偏倚方面的重要性。在大鼠中使用类似的任务，在接近-回避决策中从PLc投射到纹状体的相似通路的失活增加了接近的决策。
pgACC的32区和24区都与目标导向的行动有关。绒猴32区域的兴奋毒性损伤研究发现了类似于啮齿动物PLc的损伤，表明该区域在学习过程中发挥作用，但没有发现食欲区域的行为-结果关联，特别是关于行为与其结果之间的关系。最近，绒猴尾状核的24区和投射靶区也被认为与奖赏行为结果偶发事件变化的检测和表达有关。如果这些相同的区域也按照文献[39]的建议处理惩罚域中的行动结果信息——至少对于pgACC而言，那么改变的行动结果学习和表达可能在调节一个人的行动以响应接近回避任务中不同的奖惩方面起到重要作用，因此，这是所报道的负面偏见的基础。事实上，应该注意到，行动结果学习和表达受损被慢性压力破坏。我们将在下文中看到，也有人建议它对习得性无助感的各个方面也有作用。
这种假设不太可能解释在中央OFC和vlPFC操纵之后也被报道的负面偏见。类似于对pgACC的微刺激，对猕猴尾OFC的微刺激也会诱导负性偏倚。由于该区域不仅投射到pgACC，而且标记到纹状体的纹状体的输入，因此有人提出它形成一个综合网络，参与在冲突下调节决策;然而，它的确切贡献还有待确定。绒猴的中央OFC(主要是11区)和vlPFC的更多吻侧区域失活，也会在决策中诱导负性偏倚，尽管这可能是不同的潜在心理机制的结果。具体来说，vlPFC，像区域25，在一个人行动时它是基于体验奖励和惩罚的结果来帮助决策的，唯一的区别是，负面偏见是由区域25的过度活动和vlPFC的活动降低导致的。相反，11区失活只会引发基于这些经历的记忆的负面偏见，这些记忆依赖于OFC与杏仁核和前海马体的相互作用。因此，有人假设OFC失活后的负偏倚可能是由于失去更新预期奖惩结果价值的能力，可能导致不确定性，从而导致焦虑诱导的负偏倚。相反，vlPFC的兴奋性毒性损伤导致的注意不灵活性可能导致对内在显著的负面结果的持续注意，通过自下而上的机制，这些负面结果自然地吸引我们的注意，但由于自上而下的注意控制的丧失，导致负面偏见的增加。下文将更详细地说明认知功能障碍的作用。
习得性无助 LEARNED HELPLESSNESS
重性抑郁障碍患者
很少有研究调查了重度抑郁症中习得性无助(以及相关的可控性构造)和绝望的神经相关性。Diener等人利用一种电生理标记来反映基于PFC的应激源不可控性评估(命令后负变异(PINV))，报告称，相对于对照组，未服用药物的MDD患者在去除厌恶结果的控制之后恢复控制的情况下，前额PINV增强。此外，更高水平的无助感和PINV强度与反刍思维相关。尽管这些影响的确切的皮层来源尚不清楚，但这些数据表明，MDD患者更容易对应激源感到不可控性，而且即使重新建立了对应激源的控制，这种经历也会影响随后与环境的相互作用。在一项使用图论分析的研究中，一个模块中的rsFC强度涉及几个PFC区域(例如，背侧和内侧额上回;OFC;额中回、前扣带回)，而且与MDD的自我报告无助感呈正相关。最后，在一项控制金钱奖励或损失的任务中，与对照组不同的是，抑郁的个体对自我归因的金钱收益和外部归因的金钱收益没有表现出更大的纹状体激活。
尽管没有集中在患者身上，其他的研究已经对PFC区域(和皮质纹状体通路)有了重要的发现，这些区域可能介导MDD中绝望和习得性无助的出现。首先，能够控制的想法的结果是有益的,在健康对照组的研究表明,与被动地接受奖励相比，个人选择可以引起更强的纹状体(腹侧和背侧)和PFC(额下回)激活（它们和抑郁症状呈负相关）。值得注意的是，控制感使所选选项的奖励价值增加了30%，尾部vmPFC的激活与这种价值膨胀有关。其次，在健康的对照组中，对厌恶结果的主观(而非客观)不可控降低了dlPFC和海马旁回之间的FC(更普遍地说，额顶叶执行和显著网络之间的FC)，并损害了WM表现。第三，有研究探索了感知可控性的个体差异性如何调节疼痛感知，研究发现，在对有害刺激的反应中，pgACC的激活反映了无法控制的疼痛是否比可控制的疼痛更令人厌恶。相反，在预期无法控制的疼痛时，较强的vlPFC激活与较低的疼痛评级相关。
总之，这些发现指出了PFC区域在可控性感知中的重要作用，以及它对事件效价的影响，从而缓和了应激源的致抑郁效应。由于这些证据，人们可以预期相反的情况——可控性增加和预期积极结果，也会涉及类似的基于PFC的网络。与这一猜想相一致的是，安慰剂镇痛的神经影像学研究表明，dlPFC、vlPFC、吻侧vmPFC(以及pgACC)和中央OFC在疼痛反应中表现出最一致的安慰剂相关激活增加。特别地，dlPFC区域在自上而下调控治疗和安慰剂预期方面显得尤为重要，而mPFC区域在预期结果编码值方面发挥关键作用。进一步强调了dlPFC在这些过程中的核心作用，短暂的dlPFC抑制(通过TMS)减少了安慰剂镇痛的效果。
临床前动物实验
与对MDD患者的研究相比，所谓的绝望样行为一直是啮齿动物抑郁相关研究的重点之一，尽管如上所述，在FST和TST上主动反应的减少和增加更可能分别反映了主动应对向被动应对的转变，反之亦然。而不是与慢性绝望或习得性无助本身相关。图2和图3详细总结了使用慢性应激模型或结合PFC和OFC干预的健康动物的研究结果。通常，mPFC的研究并没有区分PLc和ILc，尽管它们都暗示该区域作为一个整体参与了主动和被动应对策略的调节。然而，当这些区域被区别对待时，无论模型如何，PLc倾向于促进积极应对，而ILc似乎有相反的效果，促进被动应对。然而，就奖赏处理来看，ILc内似乎存在着相反的急性和慢性效应，延长ILc锥体刺激60分钟，反映了氯胺酮促进FST积极应对的作用。相反，IL的神经元沉默(而不是PL)会在24小时后阻断氯胺酮的作用，这表明氯胺酮的延迟作用取决于氯胺酮输注时IL的完整性。
FST和TST表现的改变也与OFC内的异常活动相关，包括抑制腹外侧区组蛋白乙酰化后的被动应对行为、OFC-杏仁核通路的激活和每周向OFC外侧注入5-HT2a激动剂。相比之下，用毒蝇蕈醇持续灭活OFC两周可增加积极应对。然而，在缺乏对OFC总体活动的不同干预的更深入理解的情况下，它和PLc、ILc的确切作用仍不清楚。然而，可以明确的是，在迄今所描述的所有研究中，PLc、ILc和OFC的干预都可以影响FST和TST测量的对急性、无法控制的压力的反应。
ILc和PLc在应激行为反应调控中的参与也体现在应激源习得控制的免疫效果中，可以说这与我们对MDD的理解更相关。这种可控性效应取决于mPFC，特别是PLc，因为PLc在可控压力下失活，会在一系列环境中破坏随后的行为免疫效应，比如动物的行为就好像压力是不可避免的或无法控制的。相比之下，ILc失活的影响似乎更局限于社会行为。此外，只有投射到中缝背核的PLc中的神经元(而不是ILc)显示了对逃避压力的选择性激活，因此能够抑制与不可控性相关的血清素的长时间释放。PLc对可控性的贡献与它对行动-结果学习的参与相吻合，尽管到目前为止只报道了食欲领域。总之，这些发现与PLc积极保护行为免受压力的有害后果的假设是一致的。
综合MDD和临床前动物研究，很明显，mPFC中的许多区域可能直接有助于学习和维持行动-结果关联（是人类和其他动物控制环境能力的基础），或者间接地有助于奖赏评估的更新（是可控制性水平的结果）。32区和24区似乎直接参与了评估，而内侧OFC/vmPFC可能与评估过程更相关。另外，OFC中心区域的贡献可能也有所不同，它们与预测刺激的更新之间的联系可能参与了预测刺激影响目标导向行为的机制，即巴普洛夫-工具转移。任何这些机制的破坏都可能扭曲MDD中的可控性的感知。
前额叶和执行功能障碍
重性抑郁障碍患者的研究
PFC异常在MDD患者执行功能障碍中的作用已被综述。因此，以下部分提供更新和最广泛被复制的发现的概要。使用各种执行任务(如Stroop, Flanker, N-Back)的研究强调了在实验设置中表现出行为表现受损的重度抑郁症患者的dACC和dlPFC区域的激活减少。有趣的是，在MDD受试者与对照组表现相同的研究中，MDD与增强的pgACC、dACC和左侧dlPFC有关，并且缓解后pgACC的活化持续存在。这些发现表明，MDD患者的皮层(PFC)效率低下，随着任务需求的增加，pgACC失活(更普遍的是DMN)和基于dlPFC的认知控制区域的激活能力降低（如图4g, h)。类似地，在需要忽略与任务无关的负面线索或错误后的行为调整的情况下，MDD与dlPFC和dACC的招募减少有关。
从最近的研究中的更多证据表明，从抑郁中恢复与在认知任务中抑制pgACC(和DMN)的能力有关。在未用药的MDD患者中，在WM任务中pgACC和mPFC (BA10)的前内侧PFC (amPFC)区域的更大失活预示着艾司西酞普兰能更好地减轻症状(和更好地改善WM)。此外，治疗前较强的dlPFC激活-加上较弱的dlPFC- amPFC功能连通性可以预测抑郁症的恢复。值得注意的是，在相同的WM任务中，使amPFC失活减少而dlPFC-amPFC功能连通性增加的能力降低表明患者过去有MDD病史。此外，amPFC的失活减少与更多的反刍思维有关。最后，在氯胺酮输注前24小时的情绪WM任务中，DMN(特别是dmPFC)更大的失活预示着TRD患者抑郁(尤其是认知)症状的更大减轻。总之，这些发现表明，在执行任务期间去抑制DMN中的关键节点(pgACC, dmPFC)的能力对于症状减轻至关重要，而这种能力降低可能预示MDD易感性增加和更具反刍特质。
临床前动物实验
认知功能障碍在抑郁症相关的动物研究中得到的关注较少，尽管如上所述，慢性应激暴露导致了反应和注意不灵活性、空间工作记忆受损和目标导向行动中对行动结果偶然性和结果值的不敏感性。重要的是，认知功能障碍可能会导致其他领域的缺陷，包括绝望、负面偏见和迟钝的奖励处理。我们已经强调了依赖vlPFC的注意不灵活性如何导致难以脱离与威胁相关的刺激，并导致猴子的负面偏见，包括在接近回避决策的中断。同样,未能发现突发事件的行为与结果的变化(与猴子区域32和24功能受损、啮齿动物的PLc功能受损相关)不仅可以造成在回避冲突决策中负面偏见，也会造成绝望或无助。显然，与侧前额叶区域相关的WM紊乱也可能导致决策功能受损，当然，这些高阶认知区域的功能障碍与情绪的认知重新评估有关。尽管研究普遍表明重度抑郁症患者和健康人群在提供清晰认知重评估指示的情绪调节任务上没有或很少有差异。
已经在慢性应激模型的背景下进行了认知功能障碍的研究，它给我们提供了明确的证据——不同的PFC区域对与慢性应激相关的不同行为有着不同贡献。最初在灵长类动物中发现，不同形式的认知不灵活性与不同PFC区域的功能障碍有关。随后对大鼠的研究揭示了一种类似的功能障碍，即OFC专门促进刺激-奖励关联的低阶反转学习，而mPFC(与绒猴的vlPFC相反)选择性地促进高阶注意集转移。两种形式的不灵活性在慢性应激后都有报道，但只有应激诱导的注意力集转移缺陷可以通过在慢性治疗期间的每个应激阶段之前将α 1、 β 1和β 2肾上腺素能受体激动剂局部注入mPFC来得到预防。而压力诱发的逆转学习缺陷仍然存在。相反，丘脑-眶额内侧通路中的LTD和局部注射氯胺酮可以阻止后者。这些不同的疗效与绝望、食欲消耗反应和社交减弱的神经机制形成对比——它们与mPFC和OFC的变化有关(见图2和图3)。因此，这些证据支持了这些测试测量的行为是多方面决定的假设——依赖于各种功能，包括与PLc、ILc和OFC相关的功能。负面的偏见也是多方面决定的——由灵长类动物区域24、区域32、OFC和vlPFC的活动改变引起。
总结
大量的文献证明了重度抑郁症患者存在PFC功能障碍，揭示了跨越许多PFC区域的功能、结构和系统水平的异常。中间表型比以综合征为基础的概念化的“重度抑郁症”能更合理地映射到神经生物学异常，通过关注中间表型，发现MDD中的PFC异常根据所研究的功能域显示出相反的模式。
因此，尽管MDD中的pgACC激活钝化已经出现在探索奖励相关过程的研究中(例如，奖励预期、消费和学习)，但在评估消极加工偏差和认知控制的研究中已经观察到MDD中的pgACC增强(或缺乏广泛的抑制pgACC的能力)。同样，尽管dlPFC在与奖励相关的过程中被发现过度激活(可能补偿对奖励线索的低活跃纹状体反应)，但在需要情绪或压力调节、认知控制、将注意力转移到外部任务要求上的任务中却表现出激活不足。虽然内容依赖性的神经生物学异常的机制仍有待阐明，但可能是源自于对PFC区域的不同输入(例如，来自奖励相关区域的输入减弱，而来自威胁相关区域的输入增加)和不同的神经调节因子(例如，多巴胺和血清素)。未来研究的一个明确需求是，通过使用任务探测不同的RDoC域，在相同的样本中评估这种内容依赖性的模式。总的来说，这篇文献强调了MDD中的额-纹状体、额-边缘和皮质-皮质的连接障碍，这些障碍似乎与快感缺乏症表型的出现和维持、负面加工偏见和习得性无助(绝望)密切相关。这些表型并不是独立的，例如，对奖励的敏感性降低和对消极事件的主观可控感的丧失，可能会诱发消极加工偏差。因此，MDD的个体变异最终可能源于重叠功能障碍区域之间的相互作用。
值得注意的是，其中一些功能障碍也出现在从未抑郁、无症状的重度抑郁症患者的一级亲属中，这表明它们代表了易感性的标志。具体来说，抑郁(以及MDD)易感性的增加与以下因素有关：(1)在奖励任务中纹状体激活不足和额纹状体耦合不足;(2) dlPFC对负面信号的低激活;(3)边缘区(pgACC、sgACC、杏仁核)对情绪信号反应异常活跃; (4)加工负性自我参考信息相关的PFC区域（vmPFC）与杏仁核的耦合增强; (5)情绪认知控制相关的PFC区域(dmPFC/dACC)与杏仁核之间的耦合减少。这一信息很重要，因为它强调了预防/干预的可能目标，包括基于正念的心理治疗，针对杏仁核或dlPFC的神经反馈或神经刺激。进一步研究的一个重要领域将是确定目前的研究结果对于MDD的特异性，特别是因为MDD通常与其他精神疾病共病。虽然人类神经影像学研究通常报告共病的程度，但很少正式测试这些发现是否真的是特定于MDD的。一个重要的例外是Pan和同事们最近的研究，他们发现大脑奖励通路中的静息状态功能连接预测了3年后抑郁症的新发作——但不是ADHD、焦虑或药物滥用。
未来的方向和临床意义
同时，慢性应激模型和其他健康动物干预的结果为PFC(包括OFC和ACC)失调诱导MDD的这些中间表型提供了因果证据。虽然前者对于MDD的显著异质性和治疗效果的显著个体差异仅提供了有限的见解，但有来自后者的一些证据(例如，干预NHP区域25,14，11和12存在功能差异，氯胺酮对区域25诱发的焦虑和类似快感缺乏症的绒猴行为有不同影响)。我们认为，在某种程度上，病因和治疗反应的差异可能来自于个体前额叶调节失调的不同形式，例如sgACC、外侧OFC的过度激活和中央OFC、dlPFC的激活不足。这些区域不仅有不同的功能，而且还受到不同的神经化学递质系统的调节，通过不同的受体亚型，与不同的细胞和分子途径相关。因此，它们的失调差异可能对个体间对药物治疗的敏感性差异产生显著影响，这使得我们区分它们的能力至关重要。
未来的研究新方向应该包括：(i)使用病毒介导的策略在选择性MDD相关的前额叶回路中诱发更多的慢性变化，例如区域25慢性激活；(ii)使用钙成像纵向监测活脑组织中的慢性表型，并在可能的情况下与(iii)动物MRI和PET结合，以揭示与实验干预相关的全脑活动变化，并促进人与动物的比较。
最后，采用计算精神病学方法给当前的研究提供了前所未有的机会——包括使用深度学习和人工神经网络来诊断重度抑郁症和预测治疗反应，特别是当结合改进的实验设计来确定精准的心理结构时。具体来说，尽管许多研究都把矛头指向消极的处理偏见，“传统的”行为或神经变量通常无法解开这种偏见是由于奖励敏感性降低还是回避增加，或者两者都是。计算建模的方法允许对其进行区分，包括对人类的fMRI激活和非人类灵长类或啮齿动物的神经元记录回归相同的计算参数。我们认为，即使跨物种的任务由于实际的限制而不相同，表明干预(例如，给定的药理学操作)以相似的方式影响跨物种的计算过程，这大大减少了转化的鸿沟。最终，我们相信这些方法和当前综述中强调的方法将有助于减少转化的鸿沟，并加速抑郁症新疗法的发展。
