英文标题：Effect of ibrutinib with R-CHOP chemotherapy in genetic subtypes of DLBCL
期刊： 《Cancer Cell》
发表时间：2021年12月13日
研究领域：DLBCL 联合化疗
DOI号： 10.1016/j.ccell.2021.10.006
文献概述
在DLBCL中，属于ABC但不是GCB的亚型肿瘤活性需要依赖于慢活B细胞受体信号通路，而伊布替尼可以靶向该信号通路。III期试验(Phoenix;临床试验网站:NCT01855750)显示，伊布替尼联合R-CHOP化疗有助于维持非GCB-DLBCL的年轻患者生存，但其机制尚不清楚。对Phoenix试验患者的活组织检查分析显示，其DLBCL存在三种亚型:MCD、BN2和N1。在MCD和N1亚型中，使用伊布替尼联合R-CHOP治疗的年轻患者(≤60岁)的3年无进展生存期为100%，而单独使用R-CHOP治疗的患者3年无进展生存期明显较低(分别为42.9%和50%)。
本文献对 ibrutinib 联合化疗提高非GCB-DLBCL的年轻患者生存率的机制进行解释说明。
背 景
DLBCL（Diffuse Large B-Cell Lymphoma）可按基因表达分为生发中心B细胞样(GCB)和活化B细胞样(ABC)两组。之后，有多种基因亚型被鉴定出。ABC-DLBCL 分为四种亚型（MCD、BN2、N1和 A53），GCB-DLBCL分为：（EZB-MYC 、EZB-MYC-、ST2和BN2），未分类的DLBCL富集与BN2亚型。
与本研究的相关性的亚型包括MCD，其特征在于MyD88L265P和/或CD79B突变，BN2，其特征在于BCL6易位和/或Notch2突变，以及N1亚型，其特征在于Notch1突变。
ABC DLBCL细胞的活性依赖于慢活B细胞受体(BCR)信号转导，其可以通过Bruton酪氨酸激酶（BTK）的抑制剂阻断。
结 果
选择非GCB的患者列入Phoenix试验数据，采用基于CD10、BCL6和IRF4蛋白表达的Hans免疫化学算法。通过基因表达谱分析，大多数年轻的Phoenix试验患者的活检为ABC DLBCL (n = 239, 70.2%)，其余的包括CD10阴性的GCB (n = 72, 21.3%)或未分类的DLBCL (n = 29, 8.4%)(图1A)。研究表明ibrutinib 促进ABC DLBCL患者生存(Younes et al.， 2019)，但在非ABC型DLBCL中并不明显，在GCB或未分类的DLBCL亚组中也不明显，即 Ibrutinib 的疗效与患者肿瘤的分子特性相关。
DLBCL基因亚型的表型
通过 gene expression signature 分析判断，DLBCL基因亚型具有特征性的肿瘤表型，研究人员对Phoenix亚型进行了检测。根据DLBCL COO特征， MCD病例主要是ABC型DLBCL，而N1和BN2型病例则更常为GCB和Unclassified。
之后，研究人员检测了反映正常和恶性淋巴细胞生物学特性的基因表达，其中很多 signatures 为DLBCL基因亚型差异表达。
为了确定每个标记在一个给定的亚型中的相对富集，研究人员比较了亚型样本与所有其他样本中标记基因的平均表达情况。研究人员通过 signature 相对表达值来比较Phoenix 和NCI 队列 中亚型的生物学属性，并发现MCD (p = 0.00039)、BN2 (p = 0.0086)和N1 (p = 0.013)亚型的高度相关性。
MCD具有致癌BCR、NF-κB和PI3激酶信号、亚型定义转录因子(IRF4, TBL1XR1, Oct-2)和细胞增殖的特征。BN2存在Notch通路激活、NF-κB、STAT3和p53活性。N1表达Notch激活信号，以及细胞静止(低增殖)和记忆B细胞分化状态的信号。
MCD的老年患者比例高于BN2和N1（P = 0.019），Phoenix MCD患者比其他亚型的患者存在 more frequent extranodal involvement（P = 0.0066）。之前的遗传分析显示，MCD与原发性结外淋巴瘤(包括发生在睾丸、乳房、肾上腺、卵巢和子宫的淋巴瘤)有惊人的相似之处。MCD中这些原发结外部位的继发性累及明显比BN2或N1更频繁（p = 0.004），而BN2或N1则相反地继发性累及其他解剖部位（p = 0.024）。
为了阐明 Ibrutinib 对N1疗效的分子基础，研究人员分析了公开可用的NOTCH1突变的肿瘤测序数据。在4586例DLBCL病例中，发现了79例(1.7%)notch1突变病例。最值得注意的是从Phoenix试验的角度来看，N1反复获得针对BCR依赖的NF-kB通路组分突变，占病例总数的59.3% (n = 47)。MCD肿瘤主要通过CD79B和MYD88突变参与BCR通路，而N1突变优先靶向CD79A、近端BCR信号的多重负调控因子，以及NF-kB激活的下游介质，包括PLCG2、PRKCB、BCL10、CARD11、IKBKB、TNFAIP3。最后，考虑到Phoenix placebo 组中年轻N1患者的数量有限，研究人员通过文献再次证明了仅R-CHOP不足以在该亚型中实现特殊的EFS和OS。
DLBCL相关文献
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