00 文章信息
英文标题：The chromatin accessibility landscape of primary human cancers
中文标题：原发性癌症的染色质可及性图谱
期刊：《Science》
影响因子: 47.722 发表时间: 2018 Oct 26
研究领域：癌症
01 文献概述
- 绘制了来自410个肿瘤样本横跨23种癌症类型的796个全基因组染色质可及性图谱；
- 在这些癌症类型中共发现了562,709个DNA调控元件；
- 整合ATAC-seq与TCGA其他的多组学数据，鉴定肿瘤特异的DNA调控元件
- 通过TF足迹分析找到了关键的TF, 然后通过预测TF和DNA的相互作用模式以及基因的表达识别不同的TF活性；
- 基因表达和染色质可及性的关联分析预测到大量远端增强子与启动子间的相互作用，包括一些重要的致癌基因和肿瘤免疫治疗的靶点，如MYC,SRC, BCL2和PDL1，为免疫治疗提供了新的视觉；
- 另一个亮点是结合GWAS和WGS探索肿瘤变异的影响。
02 文章背景
癌症是一种高度异质的疾病群体，每个肿瘤类型都表现出明显的临床特征、患者预后和对治疗的反应。癌症基因组图谱（TCGA）的建立是为了描述这种异质性，并理解癌症的背后的分子机制。通过大规模的基因组和分子分析，TCGA揭示了基因组畸变、转录网络和肿瘤亚型的多样性等。由于染色质可及性是活性DNA调控元件的标志，ATAC-seq使得评估人类原发性癌症的基因调控成为可能。
03 实验结果
1. ATAC-seq in frozen human cancer samples is highly robust
分析了23种原发性人类癌症的染色质可及性图景，TCGA的404个捐赠者提供了410个肿瘤样本。
通过这组高质量的 410 个肿瘤样本确定了 562709 个可重复染色质可及性的泛癌峰值。
2. Cancer chromatin accessibility extends the dictionary of DNA regulatory elements
比较发现癌症类型特定峰值集与 the various Roadmap tissue-type peak sets 之间的中位数重叠 34.4%，在预期组合中出现最强重叠。
3. Noncoding DNA elements reveal distinct cancer gene regulation and genetic risks
使癌症类型集群分为两个主要类别：1. 具有5'和3'DNA染色质可及性的癌症类型，如结肠腺癌（COAD），和2. 癌症类型，主要在3'，如 KIRC。
识别已知的染色质可及性位点，包括功能验证的GWAS癌症易感性SNP（rs6983267和rs35252396）
对远端元件和启动子，还有RNA-Seq的表达量做Pearsn相关性层次聚类，远端元件展现出更好的肿瘤特异性。
4. Cluster-specific regulatory landscapes identify patterns of TF usage and DNA hypomethylation across cancer types
远端调控元件和TFs都展现出组织和肿瘤特异性。
5. Footprinting analysis defines TF activities in cancer
TF的足迹分析可以展示转录因子对染色质可及性和肿瘤的产生和转移的影响
一个TF如果能够与DNA结合，那么footprint depth 和 flanking accessibility 与其基因表达显著相关
flanking accessibility的增高和footprint depth的降低可能伴随着甲基化水平的降低
6. Linking of DNA regulatory elements to genes predicts interactions relevant to cancer biology
根据 ATAC-seq peaks和所有样本中的基因表达的相关性建立模型进行预测
7. Validation and utility of predicted links between distal elements and genes
采用了CRISPR干扰策略验证预测的 peak-to-gene links。针对预测的peak-to-gene links的非峰值区域，预计将导致位于几十到数百基因的连接基因表达减少。在全基因组范围内，预测的BRCA特定的peak-to-gene links显示MDA-MB-231细胞的3D染色体构象数据具有很强的丰富性，为我们的预测策略提供了进一步的支持
8. Identification of DNA regulatory elements related to immunological response to cancer
基于已知的免疫细胞特异性调控元件的可及性来估计免疫浸润的水平。
