每周一览--2021/08/17

CADD，DRUG，VIRUS

标题：Drugging the 'undruggable'. Therapeutic targeting of protein-DNA interactions with the use of computer-aided drug discovery methods.
杂志：Drug Discov Today
发表日期：2021/08/01 06:00
作者：Cherkasov A
PMID：34332092
摘要：

转录因子 (TF) 在许多癌症中充当主要的肿瘤驱动因素，并且经常被视为高价值的治疗靶点。TFs 的功能依赖于直接的蛋白质 - DNA 相互作用，众所周知，小分子很难靶向这种相互作用。然而，近年来，蛋白质 - DNA 界面 “不可成药性” 的这种先前观点发生了重大变化，部分原因是计算机辅助药物发现 (CADD) 的重大进步。在这篇综述中，我们重点介绍了最近成功的 CADD 活动的例子，这些候选药物直接干扰了几种关键癌症 TF 的蛋白质 - DNA 相互作用，包括雄激素受体 (AR)、ETS 相关基因 (ERG)、MYC、胸腺细胞选择 —— 相关的高迁移率族框蛋白 (TOX)、拓扑异构酶 II (TOP2) 和信号转导和转录激活因子 3 (STAT3)。重要的是，这些发现为治疗 1600 多种人类 TFs 开辟了新的和引人注目的途径，这些 TFs 涉及许多疾病，包括癌症和癌症以外的疾病。

标题：Utilizing structure based drug design and metabolic soft spot identification to optimize the in vitro potency and in vivo pharmacokinetic properties leading to the discovery of novel reversible Bruton's tyrosine kinase inhibitors.
杂志：Bioorg Med Chem
发表日期：2021/07/28 06:00
作者：Zhong M
PMID：34314938
摘要：

布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是 B 细胞 BCR 信号传导的重要节点，经临床验证，其在 B 细胞淋巴瘤和各种自身免疫性疾病（如多发性硬化症 (MS)、天疱疮和类风湿病）中发挥关键作用关节炎（RA）。尽管非选择性不可逆 BTK 抑制剂已被批准用于肿瘤学，但由于与共价抑制剂相关的 B 细胞淋巴瘤中出现耐药性，仍有未满足的医学需求来确定可逆、选择性、有效的 BTK 抑制剂作为患者可行的治疗方法。在此，我们描述了 Hits 的鉴定和子序列优化，以改善物理化学性质、效力和激酶组选择性，从而发现一类新型 BTK 抑制剂。利用 Met ID 和结构基础设计抑制剂合成，增加了啮齿动物的体内代谢稳定性和口服暴露，适合推进先导优化。

标题：Current trends in computer aided drug design and a highlight of drugs discovered via computational techniques: A review.
杂志：Eur J Med Chem
发表日期：2021/07/26 06:00
作者：Kruger HG
PMID：34303871
摘要：

计算机辅助药物设计 (CADD) 是当代临床前药物发现的关键方法之一，各种计算技术和软件程序通常结合使用，以达到预期的结果。已经在 CADD 的帮助下开发了几种批准的药物。在 SciFinder (R) 上，我们通过系统搜索和提炼、使用术语、虚拟筛选评估了 600 多篇出版物；软件方法；计算研究和出版年份，以获得有关 CADD 特定方面的数据。本次审查的主要重点是所使用的数据库筛选、虚拟筛选和 / 或分子对接软件程序。此外，我们评估了随后进行分子动力学 (MD) 模拟的研究，并回顾了应用的软件程序、密度泛函理论 (DFT) 计算和实验分析的应用。为了代表最新趋势，获得的最新数据是在 2015 年至 2020 年之间，因此记录了最常用的技术和软件程序。其中，ZINC 数据库的使用最为广泛，平均使用率为 31.2%。基于结构的虚拟筛选 (SBVS) 是最常用的虚拟筛选类型，平均占 57.6%，其中 AutoDock 是首选的虚拟筛选 / 分子对接程序，使用率为 41.8%。在筛选过程之后，38.5% 的研究进行了 MD 模拟以补充虚拟筛选，而 GROMACS 的使用率为 39.3%，是流行的 MD 软件程序。在计算技术中，DFT 应用最少，仅占平均使用量的 0.02%。平均 36.5% 的研究包括虚拟筛选后的实验评估报告。最终，自从 CADD 在临床前药物发现中的出现和应用以来，已经发现了 70 多种获批的药物，并且这个数字随着时间的推移稳步增加。

标题：In Silico Prediction, Molecular Docking and Dynamics Studies of Steroidal Alkaloids of Holarrhena pubescens Wall. ex G. Don to Guanylyl Cyclase C: Implications in Designing of Novel Antidiarrheal Therapeutic Strategies.
杂志：Molecules
发表日期：2021/07/25 06:00
作者：Chaturvedi A
PMID：34299422
摘要：

产肠毒素大肠杆菌 (ETEC) 分泌的热稳定肠毒素 (STa) 与鸟苷酸环化酶 c (ECDGC-C) 的细胞外结构域的结合导致信号级联的激活，最终导致水样腹泻。我们开展这项研究的目的是寻找会干扰 STa 与 ECDGC-C 结合的配体。考虑到这一观点，我们在体外条件下测试了 Holarrhena pubescens 中富含生物碱的部分对 ETEC 的生物活性。由于该部分对 ETEC 显示出显着的抗菌活性，因此我们决定通过分子对接测试来自毛绒毛藻的 9 种甾体生物碱类型化合物对细胞外结构域 (ECD) 的筛选结合亲和力，并确定了三种具有显着结合能的化合物。对所有三种先导化合物进行了分子动力学模拟，以确定它们与目标蛋白相互作用的稳定性。这些先导物的药代动力学和毒性分析表明它们具有良好的类药物特性。此外，还评估了这些引线抑制 STa 与 ECD 结合的能力。这首先通过蛋白质 - 蛋白质对接鉴定与 STa 结合的 ECDGC-C 的氨基酸残基来完成。结果与我们的分子对接结果相匹配。我们在此报告，holadysenterine 是一种对 ECDGC-C 上的氨基酸残基显示出强亲和力的先导化合物，也与 STa 结合。这表明，holadysenterine 有可能抑制 STa 与 ECD 的结合，可以考虑用于未来的研究，包括通过体外测定和动物模型研究对其进行验证。

标题：Construction of a Virtual Opioid Bioprofile: A Data-Driven QSAR Modeling Study to Identify New Analgesic Opioids.
杂志：ACS Sustain Chem Eng
发表日期：2021/07/10 06:00
作者：Zhu H
PMID：34239782
摘要：

与传统的实验方法相比，计算建模是一种很有前途的策略，可以以低成本有效地优先考虑新的候选者。在这项研究中，我们开发了一种新的数据挖掘和计算建模工作流程，通过筛选新的镇痛阿片类药物证明是适用的。为此，使用大型阿片类药物数据集作为探针，从 PubChem 门户自动获取生物测定数据。根据探针化合物的测试结果，选择了 114 种 PubChem 生物测定来建立定量构效关系 (QSAR) 模型。使用三种机器学习方法和四种化学描述符的组合，在每个生物测定中测试的化合物用于开发 12 个模型。模型性能通过从 5 倍交叉验证获得的决定系数 (R (2)) 进行评估。总共，根据标准选择了为 14 个生物测定开发的 49 个模型，并确定主要与对不同阿片受体的结合亲和力有关。这 14 种生物测定的模型进一步用于填补探针类阿片数据集中的数据空白，并预测 DrugBank 数据集中的一般药物化合物。这项研究提供了一种通用建模策略，可以利用大型公共数据集进行计算机辅助药物设计 (CADD)。

标题：Recent Advances in Computer-aided Antiviral Drug Design Targeting HIV-1 Integrase and Reverse Transcriptase Associated Ribonuclease H.
杂志：Curr Med Chem
发表日期：2021/07/10 06:00
作者：Zhu F
PMID：34238145
摘要：

获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 长期以来一直是一种危及生命的慢性疾病。然而，广泛的抗逆转录病毒药物方案适用于成功抑制 1 型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 感染者的病毒复制。艾滋病治疗过程中突变引起的耐药问题迫使人们不断寻找新的抗病毒药物。HIV-1 整合酶 (IN) 和逆转录酶相关核糖核酸酶 (RT-RNase H) 是 HIV-1 复制过程中的两种关键酶，已成为设计新型 HIV-1 抗病毒药物的药物靶点。在 HIV-1 IN 和 / 或 RT-RNase H 抑制剂的开发过程中，计算机辅助药物设计 (CADD)，包括同源建模、药效团、对接、分子动力学 (MD) 模拟和结合自由能计算，代表了重要的加快发现新候选药物并降低抗病毒药物开发成本的工具。在这篇综述中，我们总结了针对 HIV-1 IN 或 / 和 RT-RNase H 的单靶点和双靶点抑制剂设计以及基于计算方法预测突变诱导的耐药性的最新进展。我们重点介绍了文献报道的结果，并对未来设计新型、更有效的抗病毒药物提出了一些观点。

标题：VirtualFlow Ants-Ultra-Large Virtual Screenings with Artificial Intelligence Driven Docking Algorithm Based on Ant Colony Optimization.
杂志：Int J Mol Sci
发表日期：2021/06/03 06:00
作者：Arthanari H
PMID：34071676
摘要：

基于蚁群优化（ACO）算法的对接程序 PLANTS 具有许多用于分子对接的高级功能。其中包括多个评分函数、对显式可置换水分子进行建模的可能性以及包含实验约束。在这里，我们向 VirtualFlow（VirtualFlow Ants）添加了对 PLANTS 的支持，这为初级虚拟筛选和重新评分程序增加了一种有价值的方法。此外，我们还增加了对 MOL2 格式配体库的支持，以及将 PDBQT 格式的配体库即时转换为 MOL2 格式，以赋予 VirtualFlow Ants 增加的配体库灵活性。使用 Open Babel 和程序 SPORES 进行动态转换。我们将 VirtualFlow Ants 应用于 Google Cloud 上包含 KEAP1 的测试系统，最多 128,000 个 CPU，观察到的扩展行为近似线性。此外，我们还调整了 PLANTS 的几个中央对接参数（例如速度参数或蚂蚁数量），并为 10 个由此产生的对接场景中的每一个筛选了 1000 万种化合物。我们分析了他们的对接分数和平均对接时间，这是虚拟放映的关键因素。通过 VirtualFlow Ants 使用 PLANTS 进行超大型虚拟筛选的可能性为计算药物发现开辟了新途径。

标题：Discovery of Small Molecule Bak Activator for Lung Cancer Therapy.
杂志：Theranostics
发表日期：2021/08/11 06:00
作者：Deng X
PMID：34373755
摘要：

基本原理：Bak 是主要的促凋亡 Bcl2 家族成员，也是凋亡细胞死亡所需的分子。在小细胞肺癌 (SCLC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系中均观察到高水平的内源性 Bak。Bak 表达增加与 NSCLC 患者的不良预后相关，表明 Bak 蛋白是肺癌治疗的有吸引力的靶点。BH3 域起到死亡域的作用，是 Bak 启动凋亡细胞死亡所必需的。因此，BH3 域是发现 Bak 激动剂的有吸引力的目标。方法：选择 Bak 的 BH3 死亡域结合口袋 (aa75-88) 作为对接位点，使用 UCSF DOCK 6.1 程序套件和 NCI 化学库（300,000 个小分子）数据库筛选小分子 Bak 激活剂。确定对 BH3 结构域具有最高亲和力的前 500 种化合物从 NCI 获得并测试细胞毒性以进行进一步筛选。我们确定了一种小分子 Bak 激活剂 BKA-073 作为先导化合物。BKA-073 与 Bak 蛋白的结合亲和力通过等温滴定量热法 (ITC) 测定进行分析。通过与双（马来酰亚胺）己烷 (BMH) 的交联分析 BKA-073 介导的通过低聚作用的 Bak 活化。BKA-073 在体外对肺癌细胞的敏感性通过动态 BH3 分析 (DBP) 和凋亡细胞死亡测定进行评估。在动物模型中评估了 BKA-073 单独或与放疗或 Bcl2 抑制剂组合的效力。结果：我们发现 BKA-073 在 BH3 域以高亲和力和选择性结合 Bak。BKA-073/Bak 结合促进 Bak 寡聚化和线粒体启动，从而激活其促凋亡功能。BKA-073 在小细胞肺癌 (SCLC) 和 NSCLC 异种移植物、患者来源的异种移植物和突变 KRAS 驱动癌症的基因工程小鼠模型中有效抑制肿瘤生长而没有显着的正常组织毒性。Bak 在抗辐射肺癌细胞中积累，BKA-073 可逆转抗辐射。BKA-073 与 Bcl-2 抑制剂 venetoclax 的组合在体内对肺癌表现出很强的协同作用。结论：小分子 Bak 激活剂的开发可能为治疗肺癌提供一类新的抗癌药物。

标题：Thioredoxin-interacting protein (TXNIP) as a target for Alzheimer's disease: flavonoids and phenols.
杂志：Inflammopharmacology
发表日期：2021/08/06 06:00
作者：Cai B
PMID：34350508
摘要：

阿尔茨海默病 (AD) 是一种以淀粉样蛋白斑块和缠结为特征的神经退行性疾病，已成为全球第五大死因。先前的研究发现，在 AD 神经元发育过程中硫氧还蛋白相互作用蛋白 (TXNIP) 表达增加。TXNIP 与 TXNIP - 硫氧还蛋白复合物分离，TXNIP-NLRP3 复合物组装 ASC 和 pro-caspase-1，形成 NLRP3 炎症小体，从而触发 AD 炎症和细胞凋亡。基于参考文献，CB-dock 用于探索 21 种天然黄酮类和酚类是否靶向 TXNIP。对接结果表明，芦丁、葛根素、黄芩苷、木犀草素和槲皮素是最有效的 TXNIP 抑制剂，其中芦丁为最有效的黄酮类化合物。迷迭香酸是最有效的酚类 TXNIP 抑制剂。这些植物化学物质可能有助于在设计和开发阿尔茨海默病的新型药物时找到先导化合物。

标题：Interaction mechanism of endogenous PP2A inhibitor protein ENSA with PP2A.
杂志：FEBS J
发表日期：2021/08/05 06:00
作者：Pentikäinen U
PMID：34346186
摘要：

蛋白质磷酸酶 2A (PP2A) 全酶组成的巨大多样性确保了其在调节细胞生长和信号转导方面的多方面作用。在几种病理状况下，例如癌症，PP2A 被内源性抑制蛋白抑制。已经鉴定了几种 PP2A 抑制剂蛋白，其中之一是 α- 内亚硫氨酸 (ENSA)。当 PP2A 在 Ser67 位点被 Greatwall (Gwl) 激酶磷酸化时，ENSA 会抑制 PP2A 活性。ENSA 在 PP2A 抑制中的作用得到了很好的表征，但关于抑制机制的知识很少。在这项研究中，我们通过结合 NMR 光谱、小角 X 射线散射 (SAXS) 和相互作用分析，对 ENSA 及其与 PP2A A 和各种 B56 亚基同种型的相互作用进行了全面的结构表征。结果清楚地表明，ENSA 是一种内在无序的蛋白质，包含三个瞬时 α 螺旋结构。观察到 ENSA 主要通过 A 亚基与 PP2A 相互作用，因为与 A 亚基的亲和力明显强于与任何 B56 亚基的亲和力。根据我们的结果，似乎 ENSA 在与 PP2A A 亚基相关联时遵循停靠和聚结机制。总之，我们的结果为理解 ENSA 介导的 PP2A 抑制的分子基础提供了必要的结构和分子框架，这对于开发与 PP2A 抑制相关的疾病的新疗法至关重要。

标题：TrendyGenes, a computational pipeline for the detection of literature trends in academia and drug discovery.
杂志：Sci Rep
发表日期：2021/08/05 06:00
作者：Crowther DJ
PMID：34344904
摘要：

目标识别和优先排序是现代药物发现的重要第一步。传统上，个别科学家利用他们的专业知识手动解释科学文献并优先考虑机会。然而，越来越多的发表率和通过组学规模研究对人类基因进行更广泛的常规覆盖，使得很难保持有意义的概述来确定有希望的新趋势。在这里，我们提出了一个自动化但灵活的管道，用于识别符合研究人员特定兴趣的科学语料库中的趋势，并促进机会的初步优先排序。使用基于共引网络和机器学习的程序，首先使用新型命名实体识别系统以及出版日期和支持信息从 PubMed 文章中解析基因和疾病。然后训练循环神经网络来预测所有人类基因的发表动态。对于用户定义的治疗焦点，产生更多出版物或引用的基因被确定为高兴趣目标。我们还使用主题检测程序来帮助理解为什么一个基因流行，并实施一个系统来为潜在目标推荐最突出的评论文章。TrendyGenes 管道检测新出现的目标和途径，并为个人研究人员、制药公司和资助机构提供了一种探索文献的新方法。

标题：Structural and functional studies of the first tripartite protein complex at the Trypanosoma brucei flagellar pocket collar.
杂志：PLoS Pathog
发表日期：2021/08/03 06:00
作者：Bonhivers M
PMID：34339455
摘要：

鞭毛袋 (FP) 是大多数锥虫中唯一的胞内和胞外细胞器，因此，在寄生虫的整个生命周期中都是必不可少的。FP 的颈部通过鞭毛口袋领 (FPC) 保持在鞭毛周围。FPC 是一种大分子细胞骨架结构，对于 FP 的形成和胞质分裂至关重要。FPC 的生物发生和结构知之甚少，主要是由于缺乏有关 FPC 组成的信息。迄今为止，只有两种 FPC 蛋白 BILBO1 和 FPC4 已被表征。BILBO1 形成一个分子骨架，理论上其他 FPC 蛋白可以停靠在该骨架上。我们之前将 FPC4 确定为第一个 BILBO1 交互伙伴，并证明其 C 端域与 BILBO1 N 端域（NTD）相互作用。在这里，我们通过酵母双杂交、生物信息学、功能和结构研究报告了新 FPC 成分和 BILBO1 伙伴蛋白 BILBO2 (Tb927.6.3240) 的表征。此外，我们证明 BILBO1 和 BILBO2 共享同源 NTD，并且两个域都与 FPC4 相互作用。我们已经确定了与 FPC4 BILBO1 结合域复合的 BILBO2 NTD 的 1.9 A 分辨率晶体结构。连同突变分析，我们的研究揭示了 BILBO2 NTD 功能的关键残基及其与 FPC4 的相互作用，并证明了 BILBO1、BILBO2 和 FPC4 之间的三方相互作用。我们的工作揭示了 FPC 蛋白复合物的第一个原子结构，代表了破译布氏锥虫和其他致病性动质体中 FPC 功能的重要一步。

标题：ProBiS-Dock Database: A Web Server and Interactive Web Repository of Small Ligand-Protein Binding Sites for Drug Design.
杂志：J Chem Inf Model
发表日期：2021/07/29 06:00
作者：Janežič D
PMID：34319727
摘要：

我们开发了一种新系统 ProBiS-Dock，可用于确定小配体的不同类型的蛋白质结合位点。然后使用这种方式识别的结合位点构建一个新的结合位点数据库，即 ProBiS-Dock 数据库，该数据库允许根据其在药物开发中的效用对结合位点进行排名。新建的数据库目前拥有超过 140 万个结合位点，为研究来自不同生物物种的潜在药物靶点提供了可能性。交互式 ProBiS-Dock 数据库是一个网络服务器和存储库，由蛋白质数据库中所有蛋白质结构中的所有小分子配体结合位点组成，可在 http://probis-dock-database.insilab 免费获得。组织。ProBiS-Dock 数据库将定期更新以跟上蛋白质数据库的发展步伐，我们预计它将在药物发现中发挥作用。

标题：Intermolecular insights into allosteric inhibition of histone lysine-specific demethylase 1.
杂志：Biochim Biophys Acta Gen Subj
发表日期：2021/08/15 06:00
作者：Zhao D
PMID：34390793
摘要：

背景：组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (LSD1) 已成为新药发现的潜在抗癌靶点。最近的报道表明，SP2509 及其衍生物作为变构抑制剂强烈抑制 LSD1。然而，这些变构抑制剂在 LSD1 变构位点的结合机制尚不清楚。方法：通过分子对接、基于配体的药效团、分子动力学（MD）模拟、分子力学广义出生表面积（MM/GBSA）分析、量子力学 / 分子力学 (QM/MM) 计算和 Hirshfeld 表面分析。结果：变构抑制剂的构象几何学和分子间相互作用显示出对 LSD1 变构位点与相邻氨基酸（Gly358、Cys360、Leu362、Asp375 和 Glu379）的高结合亲和力。同时，对与 LSD1 蛋白复合的选定变构抑制剂进行了 MD 模拟和 MM/GBSA 分析，证实了这些抑制剂在 LSD1 变构位点的高稳定性和结合亲和力。结论：模拟结果揭示了导致 LSD1 变构抑制剂的关键因素，包括不同的蛋白质 - 配体相互作用、关键残基的位置和构象以及配体的灵活性。同时，配体的氯原子与关键残基 Trp531 和 His532 之间的卤键相互作用在我们的分析中反复出现，证实了其重要性。一般意义：总的来说，我们的研究深入分析了变构抑制剂与 LSD1 的结合模式，可以为新型变构抑制剂的设计提供有用的信息。

标题：AncPhore: A versatile tool for anchor pharmacophore steered drug discovery with applications in discovery of new inhibitors targeting metallo-β-lactamases and indoleamine/tryptophan 2,3-dioxygenases.
杂志：Acta Pharm Sin B
发表日期：2021/08/14 06:00
作者：Li GB
PMID：34386329
摘要：

我们在此描述了 AncPhore，一种用于药物发现的通用工具，其特点是药效团特征分析和锚定药效团（即最重要的药效团特征）引导分子拟合和虚拟筛选。使用 AncPhore 对众多蛋白质 - 配体复合物的比较分析表明，锚定药效团特征具有生物学重要性，通常与蛋白质保守特征相关，并且对结合亲和力有显着贡献。AncPhore 的性能评估表明，它通过考虑锚定药效团特征的特定贡献和多样性，大大提高了对包括金属酶在内的不同类型靶蛋白的预测能力。为了证明 AncPhore 的实用性，我们筛选了市售的化合物，并发现了一组结构多样的临床相关金属 β- 内酰胺酶 (MBL) 抑制剂；其中，4 和 6 表现出对 VIM-2、NDM-1 和 IMP-1 MBL 的有效抑制活性。VIM-2:4 复合物的晶体学分析揭示了 4 与 VIM-2 的精确抑制模式，与定义的锚定药效团特征高度一致。此外，我们还通过使用 AncPhore 对另一类临床相关金属酶吲哚胺 / 色氨酸 2,3 - 双加氧酶 (IDO/TDO) 鉴定了新的命中化合物。这项工作揭示了锚定药效团作为以靶标为中心的药物发现的一个有价值的概念，并说明了 AncPhore 有效识别不同类型蛋白质靶标的新抑制剂的潜力。

标题：Exploring the selectivity of guanine scaffold in anticancer drug development by computational repurposing approach.
杂志：Sci Rep
发表日期：2021/08/12 06:00
作者：Manojkumar TK
PMID：34376738
摘要：

药物再利用是药物发现中用于为现有药物寻找新靶点的现代技术之一。Insilico 方法在这种方法中起着重要作用。我们使用了过去 50 年中报道的 60 种 FDA 批准的抗病毒药物来筛选不同的癌细胞受体。基于 ADMET 参数分析虚拟筛选后选择的 13 种化合物的成药性，发现鸟嘌呤衍生物 - 去羟肌苷、恩替卡韦、阿昔洛韦、缬更昔洛韦、喷昔洛韦、更昔洛韦和伐昔洛韦作为合适候选物的选择性。基于共同特征对齐建议的药效团模型 AARR 表明，鸟嘌呤中的两个稠环和两个受体 —— 一个来自酮氧 (A5)，另一个来自与咪唑环 (A4) 的氮相连的取代基鸟嘌呤衍生物的成药性。N9 上的 NBO 分析表明从环到取代基的电荷分布，这导致大多数配体的负特性离域。分子动力学模拟还指出了鸟嘌呤支架的重要性，它可以稳定受体结合口袋内的配体。所有这些结果都表明鸟嘌呤支架在抗癌药物开发中的选择性，特别是作为 PARP1 抑制剂在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中的作用。由于这七种分子已经获得 FDA 的批准，我们可以放心地进行进一步的临床前试验。

标题：Deciphering the Flupyrimin Binding Surface on the Insect Nicotinic Acetylcholine Receptor.
杂志：J Agric Food Chem
发表日期：2021/08/11 06:00
作者：Tomizawa M
PMID：34374535
摘要：

具有三氟乙酰药效团的新型杀虫剂氟嘧啶 (FLP) 可作为昆虫烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR) 的拮抗剂。这项调查检验了一个假设，即 FLP C (O) CF3 部分主要由昆虫 nAChR 的配体结合口袋（α 和 β 亚基之间的界面）中的 β 亚基面识别。因此，我们使用由蚜虫 Mpalpha2 和大鼠 Rbeta2 亚基（在 Rbeta2 上的 T77 处发生突变）组成的重组杂交 nAChR，评估 FLP 的氟原子与 β 亚基上的配对氨基酸侧链之间的原子相互作用。相对于野生型受体，H 供体 T77R、T77K、T77N 或 T77Q nAChR 增强了 FLP 结合效力，而新烟碱类吡虫啉 (IMI) 与硝基胍药效团的亲和力保持不变。这些结果有助于在 Mpalpha2/Mpbeta1 界面结构模型中建立独特的 FLP 分子识别，从而强调其绑定机制与 IMI 的区别。

标题：Pyrrolidine in Drug Discovery: A Versatile Scaffold for Novel Biologically Active Compounds.
杂志：Top Curr Chem (Cham)
发表日期：2021/08/11 06:00
作者：Montalbano A
PMID：34373963
摘要：

五元吡咯烷环是药物化学家广泛使用的氮杂环之一，用于获得治疗人类疾病的化合物。由于 (1) 由于 sp (3)- 杂交而有效探索药效团空间的可能性，(2) 对分子立体化学的贡献，(3) 和增加的三 - 由于环的非平面性而导致三维 (3D) 覆盖 - 一种称为 “伪旋转” 的现象。在这篇综述中，我们报告了具有靶向选择性的生物活性分子，其特征在于吡咯烷环及其衍生物，包括 2015 年至今文献中描述的吡咯烷、吡咯烷 - 2 - 酮、吡咯烷 - 2,5 - 二酮和脯氨醇。在比较了吡咯烷与母体芳香吡咯和环戊烷的理化参数后，我们研究了空间因素对生物活性的影响，并描述了所研究化合物的构效关系 (SAR)。为了帮助读者阅读手稿，我们根据所使用的合成策略计划了审查：（1）不同环状或非环状前体的环构建，报告合成和反应条件，或（2）功能化预先形成的吡咯烷环，例如脯氨酸衍生物。由于吡咯烷环最重要的特征之一是碳的立体性，我们强调了不同的立体异构体和取代基的空间取向如何导致候选药物的不同生物学特征，这是由于与对映选择性蛋白质的不同结合模式。我们相信这项工作可以指导药物化学家设计具有不同生物学特征的新型吡咯烷化合物的最佳方法。

标题：Novel Non-Congeneric Derivatives of the Choline Kinase Alpha Inhibitor ICL-CCIC-0019.
杂志：Pharmaceutics
发表日期：2021/08/11 06:00
作者：Aboagye EO
PMID：34371769
摘要：

胆碱激酶 α (CHKA) 是开发癌症疗法的一个有希望的目标。我们之前曾报道过 ICL-CCIC-0019，一种有效的 CHKA 抑制剂，具有高细胞活性但具有一些不利的药理特性。在这项工作中，我们提出了一种带有哌嗪柄（CK146）的 ICL-CCIC-0019 的活性类似物，以促进药效团的进一步结构阐述，从而改善生物学特征。在这项研究中评估了两种不同的策略：（1）一种前药方法，通过调节 CK146 的活性，通过掺入可被升高的组蛋白脱乙酰酶水平切割的 epsilon-（Ac）Lys 基序，可以实现选择性 CHKA 抑制。HDAC) 和肿瘤细胞中的组织蛋白酶 L (CTSL)；(2) 前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 受体靶向递送策略。前药 (CK145) 和 PSMA 靶向 (CK147) 衍生物在体外成功合成和评估。虽然在这两种策略中对 CK146 的利用没有产生预期的结果，但观察到并报告了重要且信息丰富的结构 - 活性关系。

标题：Rational design of selective HDAC2 inhibitors for liver cancer treatment: computational insights into the selectivity mechanism through molecular dynamics simulations and QM/MM calculations.
杂志：Phys Chem Chem Phys
发表日期：2021/08/10 06:00
作者：Wang J
PMID：34369509
摘要：

选择性组蛋白去乙酰化酶 2 (HDAC2) 抑制剂的合理设计有利于肝癌的治疗，尽管 HDAC2 与 HDAC8 高度同源，由于对 HDAC2 和 HDAC8 的泛抑制可能导致不良副作用。为了阐明对 HDAC8 选择性抑制 HDAC2 的结构基础，我们利用了多种计算机策略，包括序列比对、结构比较、分子对接、分子动力学模拟、自由能计算、丙氨酸扫描诱变、药效团建模、蛋白质接触图谱分析和 QM/MM 计算以研究 HDAC2/8 选择性抑制剂的结合模式。通过上述整个过程，发现虽然 HDAC2 具有保守的 GLY154 和 PHE210，它们也存在于 HDAC8 中，即 GLY151 和 PHE208，但这两种同工型对其抑制剂表现出不同的结合模式。通常，HDAC2 抑制剂通过核心螯合基团与 Zn2 离子相互作用，而 HDAC8 抑制剂在 HDAC8 口袋内采用弯曲构象，倾向于通过末端异羟肟酸基团与 Zn2 离子接触。总之，我们的数据全面阐明了 HDAC2 对 HDAC8 的选择性机制，这将指导用于肝癌治疗的选择性 HDAC2 抑制剂的合理设计。

标题：Engineered protein-small molecule conjugates empower selective enzyme inhibition.
杂志：Cell Chem Biol
发表日期：2021/08/08 06:00
作者：Hackel BJ
PMID：34363759
摘要：

有效的特定配体推动精准医学和基础生物学。蛋白质、肽和小分子构成有效的配体类别。然而，更大的分子多样性将有助于追求配体，以针对具有挑战性的目标引发精确的生物活性。我们展示了一个平台来发现蛋白质 - 小分子 (PriSM) 杂交体，以将独特的药效团活性和形状与受限的、可高效工程化的蛋白质相结合。在该平台中，在酵母上展示了纤连蛋白文库，其中单个半胱氨酸通过马来酰亚胺 - 聚（乙二醇）接头与乙酰唑胺偶联。磁性和流式细胞仪种类丰富了碳酸酐酶同种型的特定结合物。分离的 PriSM 对碳酸酐酶异构体具有强效、特异性的抑制作用，其功效优于单独的乙酰唑胺或蛋白质，包括特异性增加 80 倍和效力增加 9 倍。PriSM 设计有多个接头长度、蛋白质缀合位点和针对两种不同异构体的序列，这揭示了平台的灵活性和分子设计的影响。PriSM 提高了可有效设计的配体的分子多样性。

标题：Discovery of Soticlestat, a Potent and Selective Inhibitor for Cholesterol 24-Hydroxylase (CH24H).
杂志：J Med Chem
发表日期：2021/08/14 06:00
作者：Kuroita T
PMID：34387987
摘要：

胆固醇 24 - 羟化酶 (CH24H, CYP46A1) 是一种脑特异性细胞色素 P450 (CYP) 家族酶，通过将胆固醇转化为 24S - 羟基胆固醇 (24HC) 在脑胆固醇稳态中发挥作用。尽管 CH24H 作为药物靶点具有广泛的潜力，但尚未确定有效的选择性抑制剂。在这里，我们报告了基于命中衍生物 1b 的 X 射线共晶结构的新型 4 - 芳基吡啶衍生物的基于结构的药物设计 (SBDD)。4 - 芳基吡啶衍生物的优化使我们将 3v ((4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)(2,4'-bipyridin-3-yl) methanone, IC50 = 7.4 nM) 鉴定为一种高效、选择性的和脑渗透性 CH24H 抑制剂。在对小鼠口服给药后，3v 导致大脑中 24HC 水平的剂量依赖性降低（1、3 和 10 mg/kg）。化合物 3v（soticlestat，也称为 TAK-935）目前正在进行临床研究，用于治疗 Dravet 综合征和 Lennox-Gastaut 综合征，作为一种新的癫痫药物类别。

标题：Structural and molecular bases to IRE1 activity modulation.
杂志：Biochem J
发表日期：2021/08/11 06:00
作者：Guillory X
PMID：34375386
摘要：

未折叠蛋白反应是一种适应性途径，由内质网 (ER) 稳态改变触发。它由三个主要的内质网应激传感器转导，其中肌醇需要酶 1 (IRE1) 是进化上最保守的。IRE1 是一种内质网驻留 I 型跨膜蛋白，具有 ER 腔结构域，可感知蛋白质折叠状态以及催化激酶和 RNase 胞质结构域。近年来，IRE1 已成为各种疾病的相关治疗靶点，包括退行性、炎症和代谢病理以及癌症。因此，开发了几种改变 IRE1 活性的药物，它们靶向催化活性并在临床前病理小鼠模型中显示出一些功效。在这篇综述中，我们从结构的角度描述了针对 IRE1 活性的不同药物及其作用模式，从而确定了常见和不同的作用模式。基于这些信息，我们讨论了如何开发新的 IRE1 靶向药物以超越当前可用的分子。

标题：Design and Synthesis of Novel Spiro Derivatives as Potent and Reversible Monoacylglycerol Lipase (MAGL) Inhibitors: Bioisosteric Transformation from 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-yl Moiety.
杂志：J Med Chem
发表日期：2021/07/31 06:00
作者：Kamata M
PMID：34328319
摘要：

单酰基甘油脂肪酶 (MAGL) 抑制剂在中枢神经系统相关疾病中的治疗潜力引起了全世界的关注。然而，可逆型抑制剂的可用性仍然有限，以阐明药理作用。在此，我们报告发现新型螺环化学系列是有效且可逆的 MAGL 抑制剂，其使用 Arg57 和 His121 与 MAGL 具有不同的结合模式。从命中化合物 1 及其与 MAGL 的共晶结构开始，基于结构的药物发现 (SBDD) 方法使我们能够生成各种螺支架，如 2a（氮杂环丁烷 - 内酰胺）、2b（环丁烷 - 内酰胺）和 2d（环丁烷 - 内酰胺）氨基甲酸酯）作为 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b][1,4] oxazin-6-yl 部分的新型生物电子等排体，具有更高的亲脂性配体效率 (LLE)。左侧的优化提供了 4f 作为一种有前途的可逆 MAGL 抑制剂，其显示出有效的体外 MAGL 抑制活性（IC50 6.2 nM）、良好的口服吸收、血脑屏障渗透和显着的药效学变化（2 - 花生四烯酸甘油增加和花生四烯酸酸减少）在 0.3-10 毫克 / 公斤，口服。在老鼠身上。

标题：Design of Novel Phosphopantetheine Adenylyltransferase Inhibitors: a Potential New Approach to Tackle Mycobacterium tuberculosis.
杂志：Curr Top Med Chem
发表日期：2021/07/30 06:00
作者：Ferreira EI
PMID：34323186
摘要：

背景：结核病 (TB) 在世界范围内一直是一种具有挑战性的疾病，特别是对于被忽视的贫困人口而言。目前，全世界大约有 20 亿人感染了结核病，世界上有 1000 万人患有活动性结核病，导致 150 万人死亡。引言：经典治疗方法广泛，结核分枝杆菌的耐药性和多重耐药性已威胁到目前使用的药物的疗效。因此，迫切需要合理设计新型抗结核候选药物。方法：为了应对这一挑战，基于 SBDD（基于结构的药物设计）策略提出了 78 种化合物，用于靶向结核分枝杆菌磷酸泛酰巯基乙胺腺苷酸转移酶 (MtPPAT) 酶。基于配体的药物设计 (LBDD) 策略也用于建立结构活性关系 (SAR) 和优化结构。MtPPAT 对于辅酶 A (CoA) 的生物合成很重要，最近对其进行了研究以发现新的抑制剂。结果：在对接模拟和焓计算后，发现所选化合物与 MtPPAT 的相互作用在能量上是有利的。然后合成最有希望的化合物并提交给抗结核分枝杆菌和 MtPPAT 抑制试验。结论：合成的一种化合物 (MCP163) 在这两种分析中都显示出最高的活性。

标题：Drug discovery in the era of cryo-electron microscopy.
杂志：Trends Biochem Sci
发表日期：2021/07/21 06:00
作者：Skiniotis G
PMID：34281791
摘要：

基于结构的药物发现 (SBDD) 是设计和优化新治疗药物不可或缺的方法。在这里，我们强调了将冷冻电子显微镜 (cryoEM) 转变为卓越的 SBDD 工具的快速进展，以及它为高价值药理学目标提供的大量新结构信息。我们回顾了一种无需结晶即可直接对玻璃化生物分子进行成像的技术的主要优势；就可以研究的更广泛的系统及其可以提供的不同形式的信息而言，包括异质性和动态性。我们讨论近期和远期的发展，共同努力实现冷冻电镜所需的分辨率和吞吐量，以对 SBDD 管道产生广泛影响。

标题：Insights on Dengue and Zika NS5 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) inhibitors.
杂志：Eur J Med Chem
发表日期：2021/07/19 06:00
作者：Silva-Júnior EFD
PMID：34274831
摘要：

近年来，世界范围内报告了许多由（重新）出现的 RNA 病毒引起的暴发，包括危及生命的黄病毒，如登革热 (DENV) 和寨卡病毒 (ZIKV)。目前，只有一种获得许可的登革热疫苗 Dengvaxia (R)。但是，不建议 9 岁以下儿童使用。尽管如此，还没有可用于治疗这些传染病的特定抑制剂。在黄病毒蛋白中，NS5 RNA 依赖的 RNA 聚合酶 (RdRp) 是病毒复制必不可少的金属酶，表明它是一个很有前途的大分子靶标，因为它没有人类同源物。目前，已经报道了几种 NS5 RdRp 抑制剂，而目前没有任何抑制剂处于临床开发阶段。在这种情况下，这篇综述构成了一项全面的工作，重点关注来自天然、合成甚至再利用来源的 RdRp 抑制剂。此外，将详细讨论它们与构效关系 (SAR)、拟议的作用机制、计算研究和其他主题相关的主要方面。

标题：Dual Glycolate Oxidase/Lactate Dehydrogenase A Inhibitors for Primary Hyperoxaluria.
杂志：ACS Med Chem Lett
发表日期：2021/07/17 06:00
作者：Powell DA
PMID：34267881
摘要：

乙醇酸氧化酶 (GO) 和乳酸脱氢酶 A (LDHA) 都会影响草酸的内源性合成，并且是治疗原发性高草酸尿症 (PH) 的临床验证靶点。我们研究了 GO 和 LDHA 的双重抑制是否可以在治疗 PH 方面提供优于单一药物的优势。利用基于结构的药物设计 (SBDD) 方法，我们开发了一系列新颖、有效的双重 GO/LDHA 抑制剂。与单个 GO 和 LDHA 蛋白结合的化合物 15 的 X 射线晶体结构验证了我们的 SBDD 策略。在抑制 Agxt 的小鼠肝细胞试验中，双重抑制剂 7 显示出减少草酸盐的 IC50 为 88 nM。受肝脏暴露不良的限制，这一系列双重抑制剂未能在体内小鼠模型中显示出显着的 PD 调节。这项工作突出了优化含二酸化合物的体内肝脏暴露的挑战，以及在体外环境中使用双重 GO/LDHA 抑制剂优于单独使用单一药物的益处有限。

标题：VAD-MM/GBSA: A Variable Atomic Dielectric MM/GBSA Model for Improved Accuracy in Protein-Ligand Binding Free Energy Calculations.
杂志：J Chem Inf Model
发表日期：2021/05/21 06:00
作者：Hou T
PMID：34014672
摘要：

分子力学 / 广义玻恩表面积 (MM/GBSA) 已广泛用于基于结构的药物设计 (SBDD) 中的终点结合自由能预测。然而，在实践中，由于其系统依赖性，它通常被视为一种有争议的方法。在这里，结合机器学习优化，我们通过将可变介电常数直接分配给蛋白质 / 配体原子，开发了一种新版本的 MM/GBSA，称为可变原子介电 MM/GBSA (VAD-MM/GBSA)。新策略在各种蛋白质 - 配体系统的结合亲和力计算中表现出显着提高的准确性，并有望用于基于结构的虚拟筛选的后处理。此外，VAD-MM/GBSA 在 Schrodinger 软件中的表现优于 Prime MM/GBSA，并且对特定蛋白质靶标显示出显着的预测性能，例如 POL 多蛋白、人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 蛋白酶等。我们的研究表明，VAD -MM/GBSA 方法几乎没有额外的计算开销，可以替代 AMBER 软件中的 MM/GBSA。VAD-MMGBSA 的在线网络服务器已经开发完成，现在可以在 http://cadd.zju.edu.cn/vdgb 上使用。

标题：Synthesis and Herbicidal Activity of Triketone-Aminopyridines as Potent p-Hydroxyphenylpyruvate Dioxygenase Inhibitors.
杂志：J Agric Food Chem
发表日期：2021/05/18 06:00
作者：Yang GF
PMID：33999624
摘要：

探索新型对羟基苯基丙酮酸双加氧酶（EC 1.13.11.27，HPPD）抑制剂已成为除草剂创新中最有前景的研究方向之一。基于我们对开发更强大的 HPPD 抑制剂的极大兴趣，我们通过基于结构的药物设计 (SBDD) 策略设计了一系列含苄基的三酮氨基吡啶，然后合成了它们。在这些制备的衍生物中，活性最好的 3 - 羟基 - 2-(3,5,6-trichloro-4-((4-isopropylbenzyl) amino) picolinoyl) cyclohex-2-en -1-one (23, IC50 = 0.047 muM) 在抑制拟南芥 (At) HPPD 活性方面表现出比商业甲基磺草酮 (IC50 = 0.273 muM) 高 5.8 倍。预测的对接模型和计算的小分子关键残基的能量贡献表明，在与最佳活性物质结合后，在 AtHPPD 中检测到与 Phe-392 的额外 pi-pi 堆积相互作用以及与 Met-335 和 Pro-384 的疏水接触。化合物 23 与参考甲基磺草酮的比较。这种分子机制和由此产生的结合亲和力与提出的设计方案和实验值一致。值得注意的是抑制剂 16 (3-hydroxy-2-(3,5,6-trichloro-4-((4-chlorobenzyl) amino) picolinoyl) cyclohex-2-en-1 -one), 22 (3-hydroxy -2-(3,5,6-trichloro-4-((4-methylbenzyl) amino) picolinoyl) cyclohex-2-en-1-one) 和 23 在 150 g 活性成分（ai )/ 公顷后处理。此外，在多个测试剂量（120、60 和 30 g ai/ha）下，化合物 16 对狗尾草（S. viridis）显示出优于阳性对照甲基磺草酮的杂草控制功效。这些发现意味着化合物 16 作为 HPPD 抑制剂的新先导物，在特异性对抗恶性杂草 S. viridis 方面具有巨大的应用潜力。

标题：Chemoinformatics Studies on a Series of Imidazoles as Cruzain Inhibitors.
杂志：Biomolecules
发表日期：2021/05/01 06:00
作者：Andricopulo AD
PMID：33920961
摘要：

基于咪唑支架的天然产物激发了多种生物活性化合物的发现。在本文中，使用基于配体和结构的药物设计策略的组合研究了一系列作为竞争性和强效 cruzain 抑制剂的咪唑。随着酶抑制剂分子相互作用的研究，产生了定量结构 - 活性关系 (QSAR)。建立了预测全息 QSAR (HQSAR, r (2) pred = 0.80) 和 AutoQSAR (q (2) = 0.90) 模型，并确定了支持 cruzain 抑制的关键结构特性。此外，比较分子场分析（CoMFA，r (2) pred = 0.81）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA，r (2) pred = 0.73）揭示了强烈影响抑制剂活性的 3D 分子特征。这些发现与分子对接研究一起进行了检查，并且与 cruzain 和抑制剂之间发生的分子间接触高度兼容。此处收集的结果揭示了决定所研究的咪唑类活性的主要因素，并为设计改进的 cruzain 抑制剂提供了新知识。

标题：Discovery of 2,4-1H-Imidazole Carboxamides as Potent and Selective TAK1 Inhibitors.
杂志：ACS Med Chem Lett
发表日期：2021/04/17 06:00
作者：Müller G
PMID：33859795
摘要：

在此，我们报告了 2,4-1H - 咪唑甲酰胺作为转化生长因子 β 活化激酶 1 (TAK1) 的新型、生化有效和激酶组选择性抑制剂的发现。对目标进行 DNA 编码的化学文库 (DECL) 筛选。命中分析后，确定了一组化合物，它们基于中心吡咯 - 2,4-1H - 二甲酰胺支架，显示出显着的激酶组选择性。相应咪唑的支架跃迁导致生化效力增加。接下来，与其他 TAK1 抑制剂相比，X 射线晶体学揭示了一种独特的结合模式。在与核心铰链结合咪唑相关的垂直方向上发现了苄基酰胺。此外，在激酶铰链区观察到不寻常的酰胺翻转。使用基于结构的药物设计 (SBDD)，吡咯烷酰胺和甘氨酸的关键取代导致生化效力的显着增加。

标题：Structure-based drug design of an inhibitor of the SARS-CoV-2 (COVID-19) main protease using free software: A tutorial for students and scientists.
杂志：Eur J Med Chem
发表日期：2021/04/04 06:00
作者：Nowick JS
PMID：33812315
摘要：

本文描述了使用免费软件和公开可用的 X 射线晶体结构对 COVID-19 的初步候选药物进行基于结构的设计。本教程的目标是传播基于结构的药物设计技能，并让其他人发挥自己的创造力来设计新药以对抗当前的流行病。本教程从与肽底物结合的 SARS 冠状病毒 (SARS-CoV) 的主蛋白酶 (M (pro)) 的 X 射线晶体结构开始，然后使用 UCSF Chimera 软件修改底物以创建环肽 M (pro) 活性位点内的抑制剂。最后，本教程使用分子对接软件 AutoDock Vina 展示了环肽抑制剂与 SARS-CoV M (pro) 和高度同源的 SARS-CoV-2 M (pro) 的相互作用。支持信息提供了图解说明的分步方案以及展示抑制剂设计过程的视频，以帮助读者设计自己的候选药物，用于 COVID-19 和将导致未来大流行的冠状病毒。bioRxiv [https://doi.org/10.1101/2020.08.03.234872] 中随附的预印本描述了环肽的合成和作为 SARS-CoV-2 M (pro) 抑制剂的实验验证。

标题：Inspecting the Mechanism of Fragment Hits Binding on SARS-CoV-2 Mpro by Using Supervised Molecular Dynamics (SuMD) Simulations.
杂志：ChemMedChem
发表日期：2021/04/03 06:00
作者：Moro S
PMID：33797868
摘要：

支持片段分子识别机制早期表征的计算方法代表了对更广泛和低通量实验技术的宝贵补充。在这项回顾性研究中，我们研究了高通量监督分子动力学模拟 (HT-SuMD) 可以预测针对 SARS-CoV-2 主蛋白酶的一组 23 个片段的实验结合状态的几何精度。尽管本文报告了令人鼓舞的结果，但与之前针对其他基于 MD 的姿势方法描述的结果一致，大量不正确的绑定模式仍然使 HT-SuMD 常规应用复杂化。为了克服这一限制，我们研究了片段姿势稳定性并将其整合为我们的计算机内管道的一部分，使我们能够仅优先考虑更可靠的预测。

标题：Design of Novel Phosphopantetheine Adenylyltransferase Inhibitors: a Potential New Approach to Tackle Mycobacterium tuberculosis.
杂志：Curr Top Med Chem
发表日期：2021/07/30 06:00
作者：Ferreira EI
PMID：34323186
摘要：

背景：结核病 (TB) 在世界范围内一直是一种具有挑战性的疾病，特别是对于被忽视的贫困人口而言。目前，全世界大约有 20 亿人感染了结核病，世界上有 1000 万人患有活动性结核病，导致 150 万人死亡。引言：经典治疗方法广泛，结核分枝杆菌的耐药性和多重耐药性已威胁到目前使用的药物的疗效。因此，迫切需要合理设计新型抗结核候选药物。方法：为了应对这一挑战，基于 SBDD（基于结构的药物设计）策略提出了 78 种化合物，用于靶向结核分枝杆菌磷酸泛酰巯基乙胺腺苷酸转移酶 (MtPPAT) 酶。基于配体的药物设计 (LBDD) 策略也用于建立结构活性关系 (SAR) 和优化结构。MtPPAT 对于辅酶 A (CoA) 的生物合成很重要，最近对其进行了研究以发现新的抑制剂。结果：在对接模拟和焓计算后，发现所选化合物与 MtPPAT 的相互作用在能量上是有利的。然后合成最有希望的化合物并提交给抗结核分枝杆菌和 MtPPAT 抑制试验。结论：合成的一种化合物 (MCP163) 在这两种分析中都显示出最高的活性。

标题：Chemoinformatics Studies on a Series of Imidazoles as Cruzain Inhibitors.
杂志：Biomolecules
发表日期：2021/05/01 06:00
作者：Andricopulo AD
PMID：33920961
摘要：

基于咪唑支架的天然产物激发了多种生物活性化合物的发现。在本文中，使用基于配体和结构的药物设计策略的组合研究了一系列作为竞争性和强效 cruzain 抑制剂的咪唑。随着酶抑制剂分子相互作用的研究，产生了定量结构 - 活性关系 (QSAR)。建立了预测全息 QSAR (HQSAR, r (2) pred = 0.80) 和 AutoQSAR (q (2) = 0.90) 模型，并确定了支持 cruzain 抑制的关键结构特性。此外，比较分子场分析（CoMFA，r (2) pred = 0.81）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA，r (2) pred = 0.73）揭示了强烈影响抑制剂活性的 3D 分子特征。这些发现与分子对接研究一起进行了检查，并且与 cruzain 和抑制剂之间发生的分子间接触高度兼容。此处收集的结果揭示了决定所研究的咪唑类活性的主要因素，并为设计改进的 cruzain 抑制剂提供了新知识。

标题：In Silico Modelling in the Development of Novel Radiolabelled Peptide Probes.
杂志：Curr Med Chem
发表日期：2020/05/05 06:00
作者：Ebenhan T
PMID：32364063
摘要：

这篇综述描述了计算机设计方法在设计新放射性药物，尤其是基于肽的放射性示踪剂（包括肽模拟物）中的有用性。尽管不是放射性药物设计过程中使用的标准武器库的一部分，但计算机策略的使用在放射化学领域正在稳步增加，因为它有助于更合理和科学的方法。本综述提供了新的基于肽的放射性药物的开发以及对合适计算方法的简短介绍。第一部分简要概述了所使用的三种最有用的计算机辅助药物设计策略，即 i) 使用药效团建模的基于配体的方法 (LBDD)，ii) 使用分子对接策略的基于结构的设计方法 (SBDD) 和 iii ) 吸收 - 分布 - 代谢 - 排泄 - 毒性 (ADMET) 预测。第二部分总结了与这些计算机辅助技术相关的挑战，并讨论了计算机放射性药物设计在基于肽的放射性药物开发中的成功应用，从而改进了核医学的临床程序。最后，强调了计算机建模作为一种设计策略的进步和未来潜力。

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