Bioinformatics | PhosIDN：结合序列和PPI信息改进蛋白质磷酸化位点预测的整合深度神经网络

作者 | 付海涛

审核 | 黄　锋

今天带来的是中国科学技术大学王明会团队2021年7月发表在Bioinformatics上的文章，题为“PhosIDN: an integrated deep neural network for improving protein phosphorylation site prediction by combining sequence and protein–protein interaction information”。本文将展示蛋白序列信息和PPI网络信息融合的深度学习框架，用于预测磷酸化位点。结果表明，该方法显著提高了磷酸化位点的预测性能，并且与现有的常规和激酶特异性磷酸化位点预测方法相比，具有良好的预测性能。

摘要

动机：磷酸化是研究最多的翻译后修饰之一，且在细胞过程中起着关键作用。近年来，深度学习方法在预测磷酸化位点方面取得了巨大的成功，但大多数方法都是基于卷积神经网络，可能无法捕捉到足够的蛋白质序列中残基之间的长程依赖性信息。此外，现有的深度学习方法仅利用序列信息预测磷酸化位点，因此开发一种可以结合异质序列和蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)信息的深度学习体系结构来更准确地预测磷酸化位点，是非常有必要的。

结果：作者提出了一种新的整合的深度神经网络模型PhosIDN，通过提取、结合序列和PPI信息来预测磷酸化位点。在PhosIDN中，采取了一种序列特征编码子网络，该子网络不仅可以捕获蛋白质序列的局部模式，还可以捕获蛋白质序列的长程依赖性。同时，通过采用多层深度神经网络的PPI特征编码子网络来提取有用的PPI特征。此外，为了有效地结合序列和PPI信息，引入了异构特征组合子网络，来充分探索序列和PPI特征之间的复杂关联，并将它们的组合特征用于最终预测。综合实验结果表明，所提出的PhosIDN显著提高了磷酸化位点的预测性能，并且与现有的常规和激酶特异性磷酸化位点预测方法相比，具有良好的预测性能。

模型

PhosIDN包括3个紧密连接的子网络(sub-networks)：Sequence Feature Encoding sub-Network (SFENet，序列特征编码子网络)，PPI Feature Encoding sub-Network (IFENet，蛋白网络特征子网络)，Heterogeneous Feature Combination sub-Network (HFCNet，异质特征结合子网络)。

图1 PhosIDN框架图

序列特征编码子网络提取序列信息

蛋白片段序列用one-hot编码，一共21种氨基酸，一条蛋白片段序列即为L*21的矩阵(L为片段的窗口长度，window size)。输入给由卷积层构成的DCCNN模块，后接着自注意力模块[图1右上部分，如图所示，易知]，然后展平和全连接层变换为32维的表示，记为序列表示。[图1左上部分]

蛋白网络特征子网络提取网络信息

作者采用一种图嵌入方法先产生PPI嵌入(PPI embedding)，然后输入一系列全连接层，得到网络中蛋白的32维表示，记为网络表示。[图1左下部分]

异质特征结合子网络融合序列和网络信息

作者将序列表示与网络表示的转置做内积，然后展平[双线性特征模块]，最后通过多个全连接层，接Softmax得到预测结果。

训练与评估

作者通过最小化二分类交叉熵loss来优化模型，并采用一系列常用标准来进行模型评估，如曲线下面积(AUC)，敏感性(sensitivity,Sn)，特异性(specificity,Sp)，精确率(precision,Pre)，正确率(Accuracy,Acc)，F1分数(F1 scores,F1)和马修斯相关系数(Matthew’s correlation coefficient,MCC)。

结果

DCCNN与PhosIDNSeq的分析

图2 不同窗口长度下，PhosIDNSeq在预测S/T和Y位点的ROC曲线

DCCNN表示模型仅用一些列卷积层组层的DCCNN模块提取序列信息。PhosIDNSeq表示仅提取序列信息的PhosIDNSeq模型。从图2可以看出，DCCNN似乎不能从窗口长度的增加中获得收益，表明卷积层比较善于学习局部序列模式，而可能不能更好利用更大的窗口长度的优点。PhosIDNSeq不仅能够捕获局部模式，而且能够捕获序列中的长程依赖。此外，作者还比较了PhosIDNSeq和DCCNN在预测激酶特异性磷酸化位点方面的差异，如表1所示。

表1 带序列信息的PhosIDN预测激酶特异性磷酸化位点的AUC值(%)