最近的研究表明，慢性疼痛患者的大脑网络可能发生重大的重组，但即时疼痛体验如何影响大规模功能网络的组织尚不清楚。为了研究这个问题，我们对106名同时经历有害和无害发热的参与者进行了功能性磁共振成像。疼痛刺激引起的脑连接的网络重组与无痛刺激和标准静息状态网络的组织结构有本质上的不同。有害刺激增加了躯体感觉网络与(a)参与情境表征的额顶叶网络、(b)参与动机行为选择的腹侧注意网络区域以及(c)基底神经节和脑干区域的连接。这导致了小世界性、模块化(更少的网络)和全球网络效率的降低，并出现了一个整合的疼痛超级系统(PS)，其活动预测了5个参与者群体中疼痛敏感性的个体差异。网络枢纽被重组(枢纽中断)，以便更多的枢纽在PS中被定位，并且从连接不同网络的连接器枢纽转向连接PS内区域的省级枢纽。我们的发现说明大尺度脑系统网络结构的重组，这些变化可能会优先考虑对疼痛事件的反应，并在疼痛过程中提供伤害性系统认知和行动的中央控制的特权访问。
1. 简述
在本文中，我们试图解决两个在以前的研究中没有解决的相互关联的问题。首先，大量的连通性研究已经确定了与慢性疼痛相关的变化，而且据我们所知，还没有对诱发性实验性疼痛的网络拓扑结构进行系统表征。了解疼痛诱发的网络拓扑结构，将为比较实验性疼痛和慢性疼痛提供重要依据。其次，以往对慢性疼痛的研究并没有将与疼痛体验本身相关的连通性与体验疼痛的个体相关的连通性变化区分开来。疼痛患者与对照组有很多不同之处，包括药物治疗状态、抑郁和焦虑、前锻炼和体重、社会经济地位等。因此，我们希望识别与痛觉和疼痛体验直接相关的连通性变化。，这可能与与慢性疼痛状况相关的更复杂的变化相比较。
我们分析了5项独立研究的功能磁共振成像(fMRI)数据，共106名参与者，构建了有害(热痛)和无害(热痛)热刺激的群体级功能网络，并描述了它们之间的差异。我们不关注时间序列的连通性，而是基于个体间差异估计功能连通性矩阵和网络拓扑度量。这(a)限制了对大脑对疼痛(或非疼痛)刺激的反应的连通性估计，(b)对网络进行估计，使连接的区域在同一个体中共同激活，使网络估计与个体对疼痛敏感性的差异更相关。估计刺激诱发反应的连接性的其他好处是，它提高了疼痛相关信号的信噪比，降低了对内在神经动力学和时间序列伪像的敏感性，减少与静息态研究相关的个体间变异的外部来源。参与者被挑选出来，有相同数量的有害和无害热刺激，以便在两种条件下比较活动和个体差异。然后，我们计算了图论度量，包括小世界、模块和中心节点以及连接模式，以检验网络组织中刺激强度依赖和痛苦依赖的变化。总的来说，这些结果提供了一幅在疼痛过程中网络多样性和复杂性降低(通过多种图论测量)的一致图像，与皮质和皮层下系统的整合增加相平行。
图1 网络结构分析流程
2. 结果
2.1 无痛刺激与有害刺激的局部活动
图2所示为无痛刺激与有害刺激的脑激活差异比较模式。与无痛刺激相比，有害刺激显著激活双侧岛叶和盖叶皮层、ACC、S2、腹侧和尾侧额下回、内侧额上回(SFG)、运动前皮层、右侧前颞上回(STG)、部分皮层下组织(如丘脑)和小脑。在左侧中央后回、正中前额叶皮质(vmPFC)、左侧颞中回和下回、右侧颞叶皮质、内侧楔前叶和双侧枕叶皮质发现了有害刺激诱发的显著失活。这一模式与先前对诱发痛的研究结果一致。
图2 有害与无害刺激诱发的显著激活与失活
2.2 有害刺激诱发的网络特征变化
5000对样本的bootstrap测试结果显示，有害(与无害相比)刺激显著影响功能网络的整体组织。我们发现，刺激强度的增加导致全脑范围平均最短路径长度和聚类系数显著增加(见图3A,B)，导致小世界性减小(图3C)。这表明大脑区域更多地是局部聚集的，而跨局部集群的全局连接更少(也就是说，降低了全局效率)。这些变化是一致的，它们指向网络内部更紧密的聚类结果，以及功能性网络之间全球连通性的降低。下面我们将更详细地分析这些全球变化。
图3 有害和无害刺激网络特征对比
2.3 有害刺激期间重组的模块结构
通过应用模块检测算法，我们发现疼痛过程中的模块值(Q)显著降低，这表明疼痛将大脑系统集成到更少的功能社区(即集群)中(图3D)。当只保留网络中显著的正连接，其空间分布如图4A、B所示(不同颜色表示不同模块)，无害条件下识别出8个不同模块。这些模块与其他研究中确认的内在功能子网络是一致的，包括被启发式地称为认知控制网络(CCN，红色)、默认模式网络(DMN，橙色)、感觉运动网络(SMN，黄色)、岛叶-鳃盖“腹侧注意”或“显著性”网络(ION，金色)、颞系统(TN，淡绿色)、视觉功能(VN，深绿色)、皮层下网络(SCN，浅蓝色)和小脑系统(CBN，蓝色)。这些系统分区在多个阈值上显示出高相干性(图4C)。此外，CCN、ION和SCN在无害刺激下均为正激活，而DMN和VN的部分区域则为失活(图4D)。
相比之下，在有害刺激期间，聚类导致了四个模块(图4E,F)，在多个阈值上显示出高相干性(图4G)，并显著低于在无害刺激期间(图4I)。具体来说，一个集成的疼痛相关超级系统(PS)之所以如此命名，是因为它是4中唯一一个对疼痛事件显著激活的模块(图4H)，其中包括大部分的ION和SCN，以及CCN的成分(如ACC)和SMN。另外三个系统(OS)也被检测到(图4F)。OS1包括大部分CCN和部分DMN，在疼痛或无痛刺激中既不激活也不失活(图4H)。OS2包括大部分DMN和TN、VN和ION的几个区域，在疼痛时显著失活(图4G)。OS3包括大部分SMN、VN和CBN，在疼痛刺激时既不激活也不去激活。
对报告的在有害刺激中疼痛强度的个体差异的分析也产生了显著的个体和研究之间的关系。在5项研究的分析中，PS的平均活动与平均疼痛强度的增加相关，OS2活性与疼痛强度呈负相关。使用PS和OS2的平均值进行多元回归预测疼痛，得出r = 0.39。这些发现扩展了早期的研究，证明了(a)通过可重复的网络集的连通性预测个体差异，(b)更大的样本量，以及(c)跨多个研究的通用性。在疼痛评分和其他子系统的活动之间没有发现显著的相关性。有趣的是，网络结构的变化表明，这些社区可能无法在静息态研究中被识别。
图4 不同条件下检测的功能系统
2.4 有害和无害刺激的FC差异
无痛刺激与有害刺激之间显著的连通性差异如图5A所示。红色和蓝色连接分别表示疼痛时的积极和消极变化。在有害的刺激中，PS内部的联系变得更加积极。增强的连通性整合了PS中的几个组成部分，包括CCN(如mPFC、44和45区和ACC)、ION、SMN(如初级感觉皮层)和SCN。其他连接增加主要是在OS3的侧方SMN和VN之间。我们还发现，连接PS和OS的大部分连接都减少了，比如与海马和颞叶皮层的连接。
这些连接模式的改变进一步导致了各子系统内最短路径长度的减少以及不同子系统之间最短路径长度的增加，这可能导致局部通信的增加，但全局效率的降低。此外，PS内部连接的增加显著提高了相对于OS2和OS3的通信效率;与OS1相比，效率的提高略显显著。
2.5 有害刺激期间枢纽区域分布和功能变化
如图5B所示，在无害刺激时，中枢广泛分布于多个系统(即CCN、ION和SCN)，包括内侧SFG、腹侧额中回、STG、岛叶、基底节和其他皮层下组织(颜色表示每种情况下的功能系统)。在有害刺激过程中，全脑中枢主要位于PS内，包括双侧岛盖皮层、mPFC、ACC和许多皮层下(如纹状体)区域，并倾向于与其他中枢连接，而非非中枢节点(图5C)。我们也发现在两种条件下，区域活动与节点程度(节点间的z值)之间的关系为显著的正相关(图5D)。疼痛时的中枢区域大多是省级区域,连接PS内的大脑区域(图5E)，PCs低但WDs高。
因此，总而言之，疼痛导致超级系统内的连接显著增强，包括与情感相关的网络、对显著事件的注意分配和动机性行动选择、认知控制和/或情境和目标相关性的表征、行动启动和评价(如纹状体)、和躯体感觉知觉。相反，疼痛会降低与操作系统的连通性，这些操作系统涉及情感、语义、语言、视觉空间处理和长期记忆。
图5 有害刺激期间变化的连接和枢纽区域
2.6 主观疼痛体验相关的网络组织变化
我们的结果显示，整体路径长度和模块化指数表现出最强的差异，这意味着它们相对于疼痛与刺激更相关，但其他指数跟踪有害刺激强度和主观疼痛的方式相似。这项研究不是为了允许刺激强度和主观疼痛相关效应的完全分离，因为它们在健康个体中是非常紧密相关的。应在专门研究和患者人群中对潜在差异进行全面描述。
3. 讨论
因此，这篇文章的主要贡献是表明刺激依赖的连通性变化是疼痛相关系统的一个重要的、可测量的特性，它可以提供比单独测量活动更完整的描述，而且连通性特别适用于描述疼痛敏感性的个体差异。
我们很大程度上不知道这些连接的变化是否反映了一个共同的潜在因素，如对多个区域的更强的输入或网络架构的变化;然而，有两个事实表明网络架构发生了实质性的变化。首先，在疼痛刺激过程中，典型疼痛处理区域之外的区域开始相互关联。其次，许多这些区域在静止时并没有明显的相关性。这两项证据反对共同因素解释。虽然我们的研究结果并不是为了得出与基于时间序列(人体内)功能连接观察到的相同模式，但它们被设计用来识别与疼痛刺激处理最大程度相关的差异，并有助于描述个体差异。
4. 结论
总之，我们的研究表明，疼痛刺激驱动功能网络的重组。我们发现，当经历伤害性刺激时，大脑各区域模块化组织的复杂性降低。
这可能使疼痛处理不同功能子系统的集成成为可能，并减少与疼痛相关性较低的操作系统的交流(以及对行为输出系统的访问)。主观疼痛体验也引起了类似的网络组织变化。这些改变使人能够对疼痛刺激迅速作出反应，并可能与意识的基础有关，特别是在疼痛领域。
