作者 | 闫思哲 审稿 | 王建民
今天给大家介绍Nature子刊《Nature Review Drug Discovery》上刊登的一篇文章《Trends in peptide drug discovery》，这篇文章回总结了肽药物发现和开发的主要趋势。强调从今天仍然有用的较早方法中汲取的教训，以及新兴的策略，这些策略为肽药物发现创造了新途径。
背景
自将近一个世纪前引入胰岛素以来，针对多种疾病的市场已投放了80多种肽药物，包括糖尿病，癌症，骨质疏松症，多发性硬化症，HIV感染和慢性疼痛。The University of Queensland的团队在Nature Reviews Drug Discovery期刊发布了文章Trends in peptide drug discovery，总结了肽类药物发现与开发的主要趋势，讨论了肽类药物在药学领域中特别有价值的情况，并分析了需要解决的挑战。
肽类药物发展史
1922年，第一个肽类药物是从牛和猪的胰腺中提取的胰岛素，用于1型糖尿病的治疗。1954年，Vincent du Vigneaud的团队发表了《the total synthesis of oxytocin and vasopressin》(1955年获得诺贝尔化学奖)，多肽首次被化学合成。另一个飞跃是Bruce Merrifield通过在固相上组装氨基酸来自动合成肽，这导致了1963年固相肽合成(SPPS)的发明(1984年获得诺贝尔化学奖)。20世纪80年代重组技术的出现使生产更大的多肽成为可能。随后，通过结合脂类、较大的蛋白质和聚乙二醇来增加多肽分子量的策略有助于克服肾脏清除和增加血浆循环时间的问题。像噬菌体展示这样的显示技术现在允许从巨大的文库中以目标为导向发现具有更多药物性质的多肽。Flexizyme技术允许将非蛋白原性氨基酸纳入展示库。天然肽的发现，特别是蛇毒肽的发现，以及新的化学方法也在推动这一领域的发展。
图1.肽治疗领域的关键里程碑，发展和药物批准的历史时间表
多肽药物市场
肽类药物在小分子药物和生物制剂之间占有独特的药学空间。它们占全球医药市场的5%，2019年全球销售额超过500亿美元。在过去的60年里，批准的数量稳步增长，全球肽治疗市场的平均增长率为7.7%。胰岛素类似物占据肽药品收入的50%(250亿美元),其次是胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂dulaglutide。目前获批的多肽类药物中，大多数是激动剂，最常见的靶向适应症与内分泌学、代谢和肿瘤学有关。
图2. 多肽药物市场
肽药物发现策略
整合的毒液组学和显示技术是发现治疗性先导物的两项关键技术。整合毒液组学利用生物信息学分析有毒动物的基因组和转录组数据，以及从粗毒液样本中获得的蛋白质组学数据。该方法可以识别大量的毒液肽序列，然后合成或重组生成，并可用于治疗靶标的筛选。显示技术可以产生大量针对治疗靶点的肽库。这一过程通常经过几轮筛选后产生高亲和力的靶结合物。然后使用药物化学策略来改善这些先导物的药物性质。
图4.肽药物发现策略
肽药物的药物化学策略
在肽药物开发中用于提高代谢稳定性和生物利用度的化学修饰。这些方法包括用D-氨基酸、β-氨基酸、硫酰胺或侧链模拟物取代选定的氨基酸、N-甲基化和N-末端乙酰化、肽设计、二硫键模拟物、聚乙二醇化、脂化和吻合器来稳定α-螺旋。
图5.肽药物的药物化学策略
肽药物开发展望
在过去的60年里，多肽疗法得到了稳步的认可，我们预计这一趋势将会加速，因为生物制剂已经消除了药物需要口服才能成功的传统假设。多肽领域在许多方面已经成熟，包括能够大规模、可靠、快速地生产结构复杂的多达100个氨基酸的多肽的平台，使高效、低成本的SAR和先导物优化研究成为可能。新兴的肽类药物发现技术为在短时间内开发有效和有选择性的先导化合物提供了合理和有力的方法，新的和优化的给药技术与创新的化学策略的结合将继续促进肽类领域的未来发展。
参考资料
Muttenthaler, M., King, G.F., Adams, D.J. et al. Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov (2021).
https://doi.org/10.1038/s41573-020-00135-8
