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摘要
自闭症（ASD）和三个神经认知网络的功能连接变化有关，这三个网络被认为是ASD症状学的核心：突显网络（SN）、默认模式网络（DMN）和中央执行网络（CEN）。然而，由于ASD男性患者的患病率更高，以前研究ASD的这些网络主要基于男性样本，因此并不清楚这些网络在患ASD的女性与男性之间存在何种差异，以及这些差异如何与正常发育个体中观察到的差异进行比较。本文在患和未患ASD的女孩和男孩样本（169名青少年，8-17岁）中探究了SN、DMN和CEN的功能连接。患有ASD的女孩在DMN和CEN之间表现出较男孩患者更强的功能连接，而正常发育中的女孩和男孩仅在SN功能连接上存在差异。综上，这些结果表明，相对于在正常发育中观察到的情况，患有ASD的青少年在这些网络中表现出性别差异，并强调了在探究ASD的神经机制时考虑与性别相关的生物因素和参与者性别的重要性。
引言
ASD是一种普遍的神经发育心理疾病，其诊断依据是社会交流障碍、以及重复行为和存在限制性兴趣。对于ASD患者，其他行为和认知领域也受影响。以前对大量男性样本的研究表明ASD与大脑连接差异有关，包括使用静息态功能磁共振评估的固有功能连接的改变。特别令人感兴趣的是3个相互关联的神经认知网络，根据三重网络模型，这些网络为在ASD患者中观察到的症状提供了一个解释，包括显著性特征、社会认知和执行功能的差异。这3个网络是突显网络（SN）、默认模式网络（DMN）和中央执行网络（CEN）。SN被认为与检测和协调相关，对明显的内、外感受刺激做出反应，包括调节DMN和CEN的相关活动，而DMN和CEN与社会认知、执行功能以及其他功能相关。这些网络变化被认为是神经发育心理和精神障碍疾病的发病基础，在注意力、社会功能和认知方面存在差异；然而，不同疾病导致这些网络变化的特定模式和方向性是不同的。为了明确三重网络模型在ASD中的作用，并强调这三个网络对ASD神经基础的重要性，以前的研究发现，这些网络内部和之间的连接受ASD的影响，并与ASD的核心特征的大小相关。此外，这些网络的功能连接模式已被证实可预测ASD的诊断，以及ASD特征随时间变化。
由于男性ASD患者的患病率大约是女性的3到4倍，所以目前几乎所有研究都集中在男性样本上，从未对女性ASD患者的SN、DMN和CEN进行分析。然而，越来越多的证据表明，男性ASD和女性ASD患者在社会关注、社会参与和执行功能的模式上存在差异，这可能与SN、DMN和CEN的连接相关。另外，进一步研究表明基于男性样本的发现并不适用于女性样本，男性患者和女性患者在行为和认知特征方面存在显著差异，以及在认知、情绪任务和大脑连接方面表现出不同的神经活动模式。这种差异可能反映了两组中存在一种男性化模式和（或）ASD的性别差异的改变。其他特征（如感觉运动过程）在成年ASD患者中表现出明显的性别差异，但在正常成年人中没有。ASD中的行为改变和性别差异表现为几种形式，包括与在正常发育中观察到相反的性别差异（即患有ASD的女性与正常男性相似，患有ASD的男性与正常女性相似），ASD患者表现出较正常人更大的性别差异，进行组间ASD患者比较时性别差异减弱。目前，有人研究了ASD女性和男性患者间功能连接的变化，其结果因检查的确切测量或网络而异。这些发现包括ASD在半球间功能连接（全脑同源连接）不存在显著的性别差异。ASD个体间存在男性化神经分布差异（DMN网络内连接），或在ASD存在性别差异（小脑、后颞上沟、后扣带皮层和全脑连接）。总之，这些在行为和神经水平上的性别差异的发现提供了一个假说，即依赖于性别的生物因素更易导致ASD。然而，尽管SN、DMN和CEN网络连接的改变对ASD很重要，但还没有研究专门探讨ASD患者的性别差异与这3个关键网络内部和之间功能连接间的关系。因此，不清楚这种连接在男女ASD患者间有何不同，也不清楚这些模式和正常性别差异有何不同。了解这些差异的本质将使我们更好的了解女性ASD的脑基础，并揭示与性别相关神经因素与ASD之间的潜在关系。
因此，本文在患和不患ASD的女性和男性样本中，对SN、DMN、CEN网络内和网络间的功能连接进行了分析，以直接研究ASD患者和正常人中连接的性别差异。本文使用基于全脑水平和基于感兴趣区域的方法来研究三个感兴趣网络的功能连接。最终结果表明，患有ASD的青少年在SN、DMN和CEN的功能连接方面存在性别差异，从而强调在探究ASD的神经机制时考虑参加者性别和特定性别的生物学因素。
材料和方法
参加者
儿童和青少年（8-17岁）来自美国四个地点（哈佛医学院、西雅图儿童研究所、加州大学洛杉矶分校、耶鲁大学）。ASD组，所有参加者都有一个由专业临床医生使用自闭症诊断观察表第二版（ADOS-2）和（或）自闭症诊断访谈修订版（ADI-R）确认的ASD临床诊断。为了确保这些方法在不同地点的可靠性，所有临床医生每六个月对一个ADOS-2和一个ADI-R进行双重编码，通过让每个地点的临床医生对10%的评估进行双重编码来保证每个地点的可靠性。几乎所有患有ASD的参加者都符合ADOS-2和ADI-R的标准（n=75/80），其中2名参加者符合ADOS-2，但不符合ADI-R，3名参加者符合ADI-R，但不符合ADOS-2。除了满足ADOS-2和（或）ADI-R的标准外，ASD组中的参加者没有其他涉及脑干的神经系统疾病史，除了去年无活性癫痫发作的单纯性非局灶性癫痫外；几乎所有的ASD患者均无癫痫病史（n=78/80），其中1名为单纯性非局灶性癫痫，1名参加者符合纳入标准，但不清楚其准确的癫痫状态。正常发育（TD组）对照组被要求无患有ASD的一级或二级亲属，没有ASD特征升高的表现（t<65，父母报告版本的社会反应量表第二版[SRS-2]），没有已知的精神或神经疾病。两组的排除标准都包括任何已知的遗传条件（如，脆性X）、早产、无法理解扫描指令、头动过度和高质量静息态数据不足。如果他们是研究中另一个参加者的兄弟姐妹，他们将被排除在外；地点/扫描仪，青春期发育（青春期发育量表，PDS），并分别在每个诊断组中，ASD特征（ADOS-2用于ASD组，SRS-2用于ASD和TD组）。最终样本包括169名参加者：46名ASD女性，34名ASD男性，48名TD女性，41名TD男性。
统计数据如表所示
当分别在ASD和TD组上探究性别差异时，女性和男性在以下任何一项中都没有显著差异（all Ps>0.1）：一般认知能力、年龄、惯用手、地点/扫描仪、平均相对头动、标记为头动或噪声的fMRI独立成分的数量以及精神药物的类别；根据两组（all Ps>0.2）的SRS-2总分来看，女性和男性在整体ASD特征方面也没有显著差异；由ADOS-2评估显示，与ASD男性相比，ASD女性的自闭症特征水平略低，尽管这种差异并不明显（p=0.08）。与预期一样，由于每个诊断组中的女性和男性间的年龄没有显著差异，女孩比男孩表现出更高级的青春期发育，尽管这种差异仅在ASD组具有统计学意义（ASD：p=0.01；TD：p=0.18）。当分别测试女孩和男孩组的人口统计学差异时，ASD和TD青年在以下任何一项上都没有显著差异（all Ps>0.1）：年龄、惯用手、地点/扫描仪、平均相对运动、标记为头动或噪声的fMRI独立分量的数量。一般认知能力存在显著差异，ASD女孩和男孩的一般认知能力得分明显低于他们的同性同伴（both Ps<0.05）。因此，本文将一般认知能力和青春期发育作为协变量包含在所有分析中。
磁共振成像数据采集
磁共振成像数据分别在两个地点（西雅图和加州大学洛杉矶分校）采集，在Siemens 3T Trio扫描仪上使用12通道头动线圈或在Siemens 3T Prisma扫描以上使用20通道头动线圈获得。静息态fMRI扫描（TR=2000ms，TE=30ms，FOV=192mm，34层，层厚=4mm，面体素大小=3*3mm，采集时间=5.5min；Trio和Prisma参数相同），参加者使用磁共振兼容的护目镜观看在黑色背景中心的白色固定十字。为达配准目的，本文还采集了与fMRI共面的高分辨率回波平面扫描，以确保相同的失真特性（Trio：TR=5000ms，TE=34ms，FOV=192mm，34层，层厚=4mm，面内体素大小=1.5*1.5mm，采集时间=15min；Prisma的参数除了TE=35ms，其他参数都相同）。为了控制扫描差异，3个模型（2个人体模型，1个琼脂模型）用于多地研究。使用AFNI计算每个模型/扫描仪组合的时间信噪比。将扫描仪作为固定效应和将模型作为随机效应的一个线性混合模型表明了扫描仪对从模型计算的时间信噪比的显著效应（p=0.02）。因此，将扫描仪作为协变量纳入所有神经影像分析，以对扫描仪造成的影响进行统计控制。另外，在每台扫描上获取各组（女性ASD、男性ASD、女性TD、男性TD）相同比例的数据，进一步确保组间比较不受扫描仪的影响。
fMRI数据预处理
标准预处理均使用FSL和AFNI处理静息态fMRI数据。包括使用AFNI进行颅骨剥离，利用FSL中的MCFLIRT工具包进行头动矫正，使用FSL进行6mm FWHM高斯核进行平滑。使用FSL张红的FLIRT工具包对静息态fMRI扫描进行线性配准，首先将每个参加者的静息态fMRI扫描配准到他们各自的高分辨率匹配带宽共面图像（6个自由度），然后再配准到MNI152 2mm标准大脑（12个自由度）。为了去除头动引起的潜在因素，使用基于独立成分分析的运动伪影自动去除（ICA-AROMA）来回归被标记为头动或噪声的受试者成分（表1）。为了进一步减少头动导致的混杂因素和其他噪声，对静息态fMRI扫描进行带通滤波（0.1Hz>t>0.01Hz），并将以下数据作为单一受试者干扰回归分析：平均脑脊液时间序列，平均白质时间序列，平均全局信号时间序列集其时间导数。
fMRI数据分析
本文使用基于全脑水平和基于ROI的方法来测量SN、DMN和CEN。这些方法是互补的，因为前者允许人们在整个大脑中探究每个网络的整个范围，而后者仅关注每个网络自身节点，但由于多重比较的数量相对较少，因此需要更大的统计效力。基于ROI的方法可能无法捕捉到位于ROI之外或仅部分重叠的组差异，但可以通过全脑方法观察到。相反，使用全脑方法时无关观察到组间差异，但使用基于ROI的方法容易观察到，因为这种方法的统计效力更强。
对于基于全脑水平和基于ROI的网络分析，本文主要比较诊断组（女性ASD和男性ASD；女性TD和男性TD）和诊断组（女性ASD和女性TD；男性ASD和男性TD）的性别影响。另外，还测量了诊断组和性别之间的相互作用。分析了一般认知能力、青春期发育和地点/扫描仪作为协变量。所有显著的组间对比的效应大小都以标准化回归系数（βs）的形式呈现，所有组水平比较均以回归的形式完成，以允许纳入协变量。
为了探究全脑水平上的SN、DMN和CEN的静息态功能连接，从SN的右眶额沟、DMN的楔前区、CEN的右背外侧前额叶皮层的这些网络的标准种子点中提取平均时间序列；对每个以5mm为半径的球形种子中提取的时间序列与大脑中的每个其他体素的时间序列进行相关，以获得相关图，随后使用Fisher’s r-to-z进行变换得到z分数图。使用FSL中的混合效应局部分析（FLAME 1 2）进行全脑组水平分析，分别估计ASD组和TD组的方差。由于我们主要探究SN、DMN和CEN内部和之间的功能连接，所有组分析仅受限于属于任何组中这些网络之一的体素，体素阈值Z>3.1，校正聚类阈值P<0.05。也就是说，使用SN、DMN和CEN在所有组（女性ASD、男性ASD、女性TD、男性TD）中的组合mask对组分析进行阈前mask。为了校正多重比较，所有组内和组间对比的阈值设定为Z>3.1，P<0.05。
为了探究基于ROI水平上的功能连接，通过从每个网络的关键节点提取平均时间序列并将这些时间序列相互关联，为每个参加者创建一个9*9 ROI相关矩阵。这些节点位于SN的双侧额外皮层（L FIC，R FIC），前扣带皮层（ACC），DMN的后扣带皮层（PCC）和腹内侧前额叶皮层（vmPFC），CEN的双侧背外侧前额叶皮层（L dlPFC，R dlPFC）和双侧后顶叶皮层（L PPC，R PPC）。计算了每名受试者的每对ROIs之间的相关性后，使用Fisher’s r-to-z变换到z-scores，并使用R中的一般线性模型进行组间比较。通过对残差直方图和残差图进行视觉检查，以确保所有一般线性模型的残差满足独立性、正态性和同方差的假设。使用5%的FDR对36个ROI进行多重比较进行校正。
为了证实全脑水平和基于ROIs的网络分析结果不受药物状态影响，使用一般线性模型来评估药物对这些连接指标（z分数）的影响，这些指标显示了组间的显著差异。
结果
全脑功能连接
SN、DMN和CEN在所有4组中均显示出预期的全脑功能连接模式。包括SN与前岛叶和前扣带回皮质的连接，以及DMN与楔前叶/后扣带回皮质、内侧前额叶皮质/腹内侧前额叶皮层皮和角回的连接，以及CEN与背外侧前额叶皮质和顶叶内沟的连接。
ASD女孩和男孩在全脑水平上，SN、DMN或CEN的功能连接没有显著差异。同样，TD青年在DMN或CEN的功能连接上也没有表现出显著的性别差异。然而，TD女孩和男孩在SN的功能连接上表现出显著差异。与TD女孩相比，TD男孩的左后顶叶皮层表现出更弱的网络间连接（图1A；MNI峰值坐标=-38，-60，38；β=0.89；max Z=4.50）。总的来说，ASD组没有观察到性别差异，TD组仅SN存在性别差异。
将ASD女孩和TD女孩比较时，SN、DMN或CEN的功能连接不存在显著差异。ASD男孩和TD男孩仅在SN的功能连接上存在显著差异，TD男孩在左后顶叶皮层和楔前叶表现出更弱的功能连接（图1B；MNI峰值坐标=-28，-58，26；β=0.74；max Z=4.25）。为了评估ASD男孩和TD男孩之间的这种差异是否受到了药物的影响，从该组中提取功能连接的z分数，并在由药物治疗和没有药物治疗的ASD男孩中进行比较；药物治疗对该组的功能连接没有显著影响（p=0.7）。总的来说，ASD女孩组在使用基于全脑水平上的方法是没有表现出明显差异，而患有ASD男孩在SN上存在异常的功能连接。
当探究诊断组和性别之间的相关性时，在DMN或CEN的功能连接上不存在显著相关，SN与左后顶叶皮层和楔前叶的功能连接存在显著差异。从该组中提取的功能连接的z分数表明，药物治疗的ASD青年与没有药物治疗的ASD青年不存在显著差异（both Ps>0.6）。总之，基于全脑水平的结果表明，患有ASD的青年相对于TD同龄人表现出性别差异，并且ASD患者相对于TD的差别取决于参加者性别。
青春期发育或ASD特征与表现出组间差异的区域的功能连接间不存在统计学上的关联（all Ps>0.1）。
图1 TD女孩和男孩或是ASD女孩和男孩间的突显网络功能连接存在显著差异
基于ROI的网络功能连接
ASD女孩和ASD男孩在DMN（PCC）和CEN（L PPC）间存在显著差异，ASD女孩较ASD男孩在DMN和CEN间表现出更强的功能连接（β =0.87，P =0.02；图2A和3A）。ASD女孩和ASD男孩在SN的功能连接中不存在显著差异。相反，TD女孩和TD男孩仅在SN的功能连接上表现出显著差异，包括在网络内和网络间的功能连接存在差异（图2B和3D）。TD男孩较TD女孩在SN（R FIC with ACC；L FIC with ACC）中表现出更强的功能连接（β=0.63，P=0.03；β=0.62，P =0.03），在SN（L FIC）于DMN（PCC；β =0.67，P =0.03）间表现出更弱的功能连接。SN和CEN间的功能连接表明TD青年存在性别差异，TD男孩在SN的R FIC节点和CEN的L PCC节点间表现出更弱的连接（β =0.74，P =0.02），TD女孩在SN的L FIC和CEN的L PCC节点间表现出更强的连接（β =0.64，P =0.03）。总之，ASD女孩和男孩仅在DMN和CEN间的连接存在差异，TD女孩和男孩仅在SN网络内和网络间连接存在差异。
ASD青年和他们TD同龄人仅在DMN和CEN的功能连接表现出显著差异（图2C、D和3B、C）。ASD女孩较TD女孩在DMN（PCC）和CEN（L PPC）间表现出更强的连接（β =0.85，P =0.002），然而ASD男孩较TD男孩在CEN（R dlPFC withR PPC）间表现出更弱的连接（β =0.86，P =0.02）。当分析药物治疗对这些连接的影响时，药物治疗的ASD患者（女孩和男孩）与未接受药物治疗的同性患者不存在显著差异（alluncorrected Ps>0.5）。因此，ASD女孩的特征是在DMN和CEN网络间连接存在差异，ASD男孩的特征是在CEN网络内连接存在差异。
尽管经过多次比较校正后，它们没有达到统计学意义，但诊断组和性别在DMN和CEN网络间功能连接，以及在SN网络内和网络间的功能连接存在相关性。诊断组和性别在DMN（PCC，vmPFC）和CEN的L PCC节点间的功能连接存在差异（β =0.97，uncorrected P =0.002；β =0.64，uncorrected P =0.046）。同样在SN（R FIC和 ACC）网络内的功能连接存在差异（β =0.81，uncorrected P=0.01）。诊断组和性别在SN的FIC（L FIC，R FIC）节点和CEN的L PCC节点间（β =0.73，uncorrected P=0.02；β =0.89，uncorrected P =0.004）、SN的ACC节点和CEN的节点间（L PPC：β =0.80，uncorrected P=0.009；R DLPFC：β =0.76，uncorrected P =0.02）的连接存在差异。在ASD女孩或ASD男孩中，药物治疗对这些连接并不影响（all uncorrected Ps>0.3）。总的来说，基于ROI的网络分析表明ASD青年较TD青年在SN、DMN和CEN表现出性别差异，并且相对于TD这些网络在ASD中如何变化的。
青春期发育或ASD症状严重程度与表现出组间差异的ROI网络中的功能连接间不存在显著关系（all Ps>0.3）。
图2 所有感兴趣区域的相关矩阵和组间显著差异
图3 从每对感兴趣区域提取的功能连接z分数表现出显著的组间差异
讨论
本文发现相对于TD青年，ASD青年在SN、DMN和CEN的功能连接中表现出性别差异，并且ASD的神经异常的性质是随性别变化的。这些网络内部和之间的连接被认为是导致ASD症状不同模式的核心，并早在大量男性样本的研究上就表明这些网络的功能连接对ASD存在很大的影响。尽管，最近有研究表明ASD女性和男性在行为、认知和神经方面存在差异，但是以前的研究没有具体研究过这三个网络的功能连接模式对ASD女性存在何种影响。这种在ASD中的性别差异与在正常人中的不同，表明导致性别差异的生物学机制可能与ASD有关。
当比较患有ASD的男孩和女孩时，本文发现ASD女孩较男孩在DMN和CEN间表现出更强的功能连接。由于ASD女孩比ASD男孩有更不明显的症状表现，因此本研究和其他研究中患病女性的功能连接增强可能反映了保护或者代偿机制。关于本文对DMN和CEN间的功能连接的发现，DMN和CEN间的功能连接在以前的研究发现中与执行功能和IQ有关，这2个网络间的分隔越大在正常人中表现出更强的认知能力。由于ASD女孩和男孩与他们的同性同伴表现出不同的执行功能，本文发现ASD女孩和男孩在DMN和CEN间不同的功能连接模式可能与在每组中观察到的特定执行功能困难相关。当比较TD女孩和男孩时，在SN的功能连接中存在性别差异。本文发现，TD男孩在SN网络内表现出更强的连接，在SN与DMN和CEN之间表现出不太积极和更弱的功能连接。以前主要研究关于正常成年人的性别差异，发现相对于女性，男性表现出增强和减弱的功能连接，其中性别差异可能取决于特定的网络连接和样本的年龄范围。基于全脑组织特性的功能连接分析表明，性别差异可能取决于参加者年龄，有研究表明女性比男性表现出更大的网络分隔。虽然有研究发现在更大的年龄跨度上不表现出显著差异，但也有研究与本文相似，表明TD男孩比TD女孩表现出更强的SN网络的功能连接。对神经正常成人样本的研究同样证实了SN连接与性别差异相关，这些研究同样发现，男性表现出较女性更强的SN的功能连接。
总之，本文的结果表明，ASD青年在DMN和CEN间的功能连接存在显著的性别差异，而TD青年中并不存在该差异，然而ASD青年在SN功能连接中不表现出性别差异。以前基于脑的大量研究表明ASD与性别有关。最近对小脑、后颞上沟、后扣带皮层和整个大脑的功能连接分析发现，与正常的性别差异相反，患有ASD的女性和男性间的功能连接显著不同，即ASD女性的功能连接相对男性化，而ASD男性的功能连接相对女性化，尽管其他高阶网络可能反而在患有ASD男性中相对男性化。ASD女性和男性在发育正常的女性和男性不存在差异的情况下也显示出相互存在差异，患有ASD的女孩和男孩的皮质和皮质下灰质体积存在差异，而TD女孩和男孩不存在该差异。在比较患ASD的女性和男性时，没有观察到正常的性别差异，因此患有ASD的成人在总白质体积、区域白质完整性和区域灰质体积方面减弱或消失。分析性激素或与男性或女性相关的身体特征的研究发现ASD成人间的性别差异减小。综上，这项研究表明，在广泛的神经和生物测量中，ASD患者相对于正常人表现出明显的性别差异。这种异常表明，与性别差异相关的生物学因素（如性激素和性别差异基因表达）或许会导致ASD。
除了探究ASD和正常发育的性别差异，同样探究了ASD女孩和男孩与他们同性TD在SN、DMN和CEN功能连接有何种不同。当比较ASD女孩和TD女孩间的功能连接时，ASD女孩在DMN和CEN间表现出显著连接。最近几项研究同样发现在全脑水平上，ASD女性存在显著的功能连接，尽管ASD女性在其他连接中表现出低连接性。与正常发育的男性相比，先前研究证实在ASD男性中存在超和低连接的混合模式，大量研究表明这种可变性可能取决于确切连接的测量，以及特定的样本和分析方法。ASD女孩较TD女孩在DMN和CEN中表现出更强的功能连接，结合以前的研究表明，患有ASD的男性存在超和低连接，表明ASD女孩同样存在可变的连接模式，同样取决于特定网络测量和样本特征。当比较ASD男孩和TD男孩时，ASD男孩在表现出强的CEN功能连接和减弱的SN功能连接。总之，本文结果表明ASD女孩和男孩与他们同性TD比较时，ASD女孩和男孩表现出不同的功能连接，即ASD女孩在DMN和CEN间表现出显著的超连接，而ASD男孩在SN和CEN连接中表现出显著的可变性。这种模式或许是ASD特有的，因为一项关于患有注意力缺陷/多动症（ADHD）女孩和男孩的研究发现，ADHD女孩与他们同性TD相比存在显著的功能连接差异，而ADHD男孩不存在显著差异。另外，ASD青年样本和他们TD对应者之间存在显著差异的一些连接与在ASD中表现出的性别差异的连接重叠。这表明，在本研究和以前主要使用的男性样本的研究中，ASD青年性别差异的改变可能是ASD患者与TD对照组在功能连接异常的基础。总之，本文的发现为性别差异可能导致ASD提供了证据。
未来的研究应该直接探究性别特异性生物因素（如性激素和性别差异基因表达）如何与ASD的异常功能连接相关。此外，目前的研究更集中于与年龄无关的功能连接。然后，我们小组最近对患有ASD和不患ASD的男性青少年进行一项纵向研究发现，ASD的功能连接发展轨迹发生变化。因此，探究患ASD的男性和女性与他们TD同龄人间的功能连接发展轨迹很重要。未来的研究应直接探究多种神经成像模式中这种改变的性别差异的重叠，以帮助我们对可能导致这种神经机制改变的理解。
总之，我们的结果表明患有ASD青年较他们的TD同龄人在SN、DMN和CEN的功能连接与性别差异相关。这些发现强调了在ASD中与性别相关的生物学因素的重要性以及当探究ASD的神经基础时需要考虑男性和女性。
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