作者 | 涂心琪 审稿 | 李梓盟
今天给大家介绍斯坦福大学Jure Leskovec教授团队在Nature Communications上发表的一篇文章“Identification of disease treatment mechanisms through the multiscale interactome”。在这项工作中，作者构建了一个多尺度相互作用网络，该网络整合了疾病扰动蛋白、药物靶标和生物功能。基于该网络，作者开发了一种随机游走方法，捕获药物作用如何在蛋白质相互作用和生物功能的层次结构中传播。实验结果表明，多尺度相互作用网络可以预测药物疾病的治疗，鉴定与治疗有关的蛋白质和生物学功能，并预测可改变治疗功效和不良反应的基因。另外，仅通过蛋白质之间的相互作用不能对治疗机制进行解释，因为许多药物通过影响被疾病破坏的生物功能来治疗疾病，而不是直接作用于疾病蛋白。
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研究背景
大多数疾病会破坏生物体内多种蛋白质，药物则通过恢复被破坏蛋白质的功能来治疗这些疾病。然而，药物如何恢复这些功能是未知的，因为药物不仅作用于与它结合的靶蛋白，还会影响与靶蛋白相互作用的数十种其他蛋白质，通过相互作用网络最终影响疾病扰动蛋白。现有的方法通常假设“药物治疗某种疾病的前提是该药物的靶蛋白与受疾病干扰的蛋白质接近甚至一样”，这类方法只能预测药物—疾病的治疗关系，但无法从生物学角度解释治疗机制，无法解释靶蛋白通过哪些生物功能来恢复疾病扰动蛋白的功能。
在该文章中，作者提出使用多尺度相互作用网络来解释疾病治疗机制。作者将疾病扰动蛋白、药物靶标和生物功能整合到一个多尺度相互作用网络中，采用有偏随机游走方法，对药物作用在该网络中的扩散和协调进行建模。作者使用该方法为每种药物和疾病学习一个扩散模式，这些扩散模式能够识别疾病治疗过程中涉及的关键蛋白质和生物功能。通过比较药物和疾病的扩散模式，多尺度相互作用网络能识别出可解释疾病治疗机制的相关蛋白质和生物功能。
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方法
2.1 多尺度相互作用网络
如图1所示，多尺度相互作用网络通过整合蛋白质之间的物理相互作用和生物功能的多尺度层次对疾病治疗进行建模。该网络包含药物与人类蛋白质相互作用、疾病与人类蛋白质相互作用，蛋白质之间相互作用、生物功能之间相互作用以及蛋白质与生物功能相互作用；为研究药物治疗提供了一个庞大的系统数据集。通过建模药物和疾病对蛋白质和生物功能的影响，该网络可以进一步对药物的治疗范围进行建模。
图1 多尺度相互作用网络示例
2.2 扩散谱
为了解如何通过蛋白质和生物功能传播药物和疾病的作用，作者为每种药物和疾病学习一个扩散谱，用于识别受某药物或疾病影响最大的蛋白质和生物功能，从而揭示药物和疾病的作用如何在多尺度相互作用网络中传播。作者通过从某药物或疾病节点开始的有偏随机游走计算来对应药物或疾病的扩散谱。在每个游走步骤中，都可以基于优化的边缘权重重新开始游走或跳转到相邻节点。经过多次游走，扩散分布图测量了网络中每个节点被访问的频率，频率值代表了起始节点（药物或疾病）对该节点的影响。
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实验
3.1 预测药物—疾病治疗关系
该实验通过比较药物和疾病扩散谱的相似性来预测哪种药物对给定疾病有治疗效果，实验结果如图2所示。从图2中可以看出，基于多尺度相互作用网络的药物—疾病治疗关系预测效果比基于分子尺度相互作用网络高40%。值得注意的是，多尺度相互作用网络中没有直接包含药物—疾病治疗关系，由此可见，多尺度相互作用网络学会了有效预测从未见过的药物—疾病治疗关系。
图2 药物—疾病治疗关系预测结果
3.2 识别治疗相关的蛋白质和生物功能
在该实验中，作者通过基因表达签名验证了扩散谱的生物学相关性。从图3(f)中可以看出，如果药物具有更相似的扩散谱，则它们具有更多相似的基因表达特征，这表明扩散谱可以反映药物对蛋白质和生物功能的影响。此外，作者通过实验验证了扩散谱确定的与治疗相关的蛋白质和生物功能。对于给定的药物和疾病，作者通过在药物和疾病扩散谱的k个最常访问的节点上引入一个子图来确定与治疗相关的蛋白质和生物功能，该子图对应于受药物和疾病影响最大的蛋白质和生物功能。从图3(g)中可以看出，扩散谱可识别并概括使用瑞舒伐他汀治疗III型高脂蛋白血症关键步骤的蛋白质和生物学功能。
图3 扩散谱识别治疗相关的蛋白质和生物功能
3.3 识别产生不良药物反应的基因
在本实验中，作者通过扩散谱来预测哪些基因会干扰特定于患者的治疗。作者根据某个基因的对应蛋白质的访问频率来定义该基因在疾病治疗中的重要性。从图4(b)中可以看出，改变药物功效并引起不良反应的基因比其他基因拥有更高的治疗重要性。作者通过实验发现基因重要性能够预测该基因是否会改变药效并引起不良反应，预测准确度如图4(c)所示，AUROC 值为0.79，平均精确度为0.82。实验表明，扩散谱提供了一种系统的方法来识别具有改变药物疗效潜能的基因。
图4 识别产生不良药物反应的基因
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总结
多尺度相互作用网络提供了解释疾病治疗机制的方法。与蛋白质相互作用网络方法相比，多尺度相互作用网络通过整合蛋白质相互作用和生物功能，可以将药物—疾病治疗关系的预测精确度提高40%。此外，多尺度相互作用网络能够系统地识别与治疗相关的蛋白质和生物功能。相比之下，现有的系统网络方法是黑匣子，它们在没有提供生物学见解的情况下进行预测。最后，多尺度相互作用网络能够预测哪些基因会改变药物功效或引起药物不良反应，并通过识别生物功能来解释这些基因如何干扰治疗。
参考资料
论文链接
https://www.nature.com/articles/s41467-021-21770-8
代码链接
https://github.com/snap-stanford/multiscale-interactome
