今天给大家介绍的是俄亥俄州立大学Qin Ma课题组发表在发表在Trends in Pharmacological Sciences的一篇综述，“Single-Cell Techniques and Deep Learning in Predicting Drug Response”。
与传统的大规模测序分析方法相比，单细胞测序分析的快速发展，可以帮助我们更好的理解肿瘤基因组，转录组和基因组异质性的概况。不仅如此，据调查显示，单细胞测序分析技术可以使肿瘤对药物暴露的反应更大。
目前，深度学习模型已经能够从大量复杂的序列数据中提取出特征，用于预测药物的反应。论文的作者总结了近来单细胞技术和基于深度学习方法的药物敏感性预测模型。作者认为，通过利用大规模的序列数据，深度学习模型可以帮助我们更好的利用单细胞数据去完成药物反应预测任务。下图是单细胞数据结合深度学习模型的一个概述图。
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深度学习在药物预测方向的应用
作者总结了现有的深度学习模型及其在药物方向上的应用。部分展示如下：
上面提到的一些深度学习模型，具有以下几点局限性：
1、虽然可以很好的完成预测任务，但是都缺乏可解释性，需要体内和体外实验去验证其预测结果。
2、在具有高突变率的疾病（如HIV和癌症）中，药物敏感性预测的准确率会受到影响，其部分原因是深度学习模型缺乏这些疾病缺乏相关的数据，从而无法作出准确的推断。另外，对于这些具有高突变率的疾病来说，其异质性也会降低深度学习模型的准确率。
目前，许多DL模型是使用批量的测序数据进行训练的，但是这些模型的单细胞分辨能力不足以有效的分析复杂的异质性，诸如DeepSynergy之类的模型，试图找出在所有肿瘤亚群中治疗效果最好，副作用最低的药物组合。这类模型如果能有效的增强分辨细胞的能力，那么其模型的有效性将会得到巨大的提升。而单细胞技术可以很好的完成这项工作。
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单细胞技术识别异质性对耐药性的影响
从单细胞数据中推断出的细胞异质性，极大的促进对药物敏感性的研究，有助于组合药物的设计。目前越来越多的研究人员使用单细胞技术来研究异质性。作者对目前利用单细胞技术研究异质性疾病的耐药性的工作做了一个总结，部分展示如下图：
最开始的单细胞技术主要用于表征不同的细胞类型，由于scRNA-seq具有独特的转录谱，故其已成为此类任务的主要检测对象。scRNA-seq和sc-DNA-seq被用于表征肿瘤内不同的细胞亚群。利用sDNA-Seq可以帮助我们很好的辨别癌症之间的基因组异质性。
由于它们两者可以很好的区分不同的细胞。因此，现在单细胞研究的重点已经从仅表征细胞类型，逐渐转移到阐明造成先前表征的耐药亚群中耐药性发展的生物学机制。使用sc-DNA-seq，可以快速发现基因的改变，从而针对新的亚群调整治疗方案。
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基于单细胞的药物预测中的挑战和未来的前景
对于scRNA-seq来说，数据信号的丢失仍是一个主要的问题。在一个细胞中观察到改基因处于低或中等表达水平，而在另一个细胞中被检测为0。目前解决这个问题的方法有插补法和归一化法，但是效果并不理想。同时，实验过程中的非生物因素（实验室条件，试剂或仪器的差异）也会导致实验结果的变化，从而导致细胞类型的分类错误。
事实证明，深度学习模型可以从大量的测序数据中提取出准确的高维特征并推断内在关联，特别是对于单细胞水平的大型数据集。通过恢复真实值、消除实验中的非生物因素、以及整合来自不同样品和测序实验的大型数据集，从而提高模型的药物反应预测能力。
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使用DTL促进单细胞水平的药物预测
DTL模型已用于单细胞聚类分析，批量效应校正和降噪，但尚未用于DTI预测。因为相对于批量测序，单细胞测序仍处于起步阶段，没有大型公共数据库。到目前为止，由于数据的匮乏，限制了模型的表现能力。为了克服这个问题，可以通过迁移学习，把大批量数据中所包含的信息迁移到单细胞级别。
迁移学习通过对相似任务优化模型的参数，进而把模型应用于测试数据。目前的研究已证明这可以提高预测的性能，特别是在可以用的数据有限的情况下。我们可以通过生成性对抗网络中包含的编码器，从大量数据和单细胞数据中训练出相似的特征。然后利用DTL框架把已知的DTI从整体迁移到单细胞。如下图所示：
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总结
由于异质肿瘤亚群的基因组和转录组谱中存在变异性，给开发有效治疗癌症的药物和治疗方案造成了巨大的阻力。不同的药物和治疗方案在不同的患者中表现出不同的反应，导致第治愈率和高复发率。并且，无法在体内进行实验性的测试来验证药物的反应。因此，通过计算机的方法来准确有效的评估药物反应是至关重要的。通过高级深度学习模型，科学家可以快速预测新疗法的潜在药物靶点，快速模拟数百万的药物反应，并且发现现有药物的新用途。
作者总结了6种类型的深度学习框架，并总结了它们在药物发现和预测中的应用。这些模型极大的加速了药物的研究。但是，模型的精度受到数据规模的影响巨大。利用深度迁移学习，可以从相似任务中的大量数据训练模型，实现单细胞信息的药物反应预测。
参考资料
Single-Cell Techniques and Deep Learning in Predicting Drug Response. Zhenyu Wu, Patrick J. Lawrence, Anjun Ma, Jian Zhu, Dong Xu, Qin Ma, Show footnotes. Published:November 02, 2020
DOI:https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.10.004
