CRISPR-Cas9已经成为一项依靠Cas9/sgRNA核糖核蛋白复合物(RNP)来靶向和编辑DNA的强大技术。然而，仍然缺乏能够系统性递送RNP的载体。本文报道了一种通用的方法，该方法允许设计修饰的脂质纳米颗粒，以有效地将RNPs运送到细胞中，并编辑包括肌肉、脑、肝脏和肺在内的组织。静脉注射促进了小鼠肺中六个基因的组织特异性、多重编辑。通过轻而易举地敲除多个基因，利用高载体效力在小鼠的肝脏和肺部建立了器官特异性癌症模型。所开发的载体能够携带RNPs恢复DMD小鼠抗肌萎缩蛋白的表达，并显著降低C57BL/6小鼠的血清PCSK9水平。这一可推广的策略的应用将促进针对各种疾病靶点的纳米颗粒的开发。
这里描述的模块化策略通过系统性递送RNP为组织特异性基因编辑提供了一种通用的方法。在经典的LNP配方中加入永久性阳离子脂质有助于使用中性缓冲液封装Cas9 RNP，从而保护和保存Cas9的功能。通过调节分子组成和比例，实现了全身注射后小鼠肝和肺组织特异性基因的选择性编辑。令人兴奋的是，肺靶向5A2-DOT-50 LNPs具有很高的编辑效率。5A2-DOT LNPs能够针对多个基因并在原位创建复杂的动物模型，在蛋白质功能发现、生物学机制探索和疾病治疗方面有着广泛的应用，特别是因为这可以通过向任何年龄的标准小鼠注射简单的静脉注射来完成。
5A2-DOT LNPs可以有效地将其他蛋白质(如卵清蛋白)递送到细胞质，表明它对其他类型的以免疫治疗或蛋白质替代为靶向的蛋白质递送具有重要意义。这一通用的方法也可以应用于其他传递系统，包括FDA批准的DLIN-MC3-DMA SNALP。所描述的模块化RNP递送策略将指导针对各种临床前和临床携带者的组织特异性基因组工程的合理设计。作者目前正在开发这一技术，对各种遗传病进行精确的基因校正。
