尽管细胞因子疗法是在肿瘤中建立更强大的免疫反应的有吸引力的策略，但是由于毒性，细胞因子在临床上面临着失败的风险。特别是，白介素12已显示出巨大的临床前景，但由于全身毒性而在临床转化方面受到限制。这项研究展现了一种在不影响IL-12治疗功效的情况下降低其毒性的策略。本文通过使用逐层自组装（LbL）方法来设计纳米制剂，以满足对细胞因子递送的需求。通过逐层自组装制备的纳米粒的细胞水平转运优先定位于细胞的外表面并充当药物储库，这是在相邻细胞因子膜受体上实现最佳有效负载活性所必需的。该纳米粒在大肠肿瘤和卵巢肿瘤中均显示出抑制肿瘤生长的效果。
本文还证明了有效但有毒的细胞因子IL-12的LbL纳米递送载体的合理设计。 该纳米制剂符合细胞因子传递的所有关键设计标准，包括有效的封装和释放细胞因子，维持对外部细胞受体的细胞因子活性，与肿瘤细胞选择性相互作用，在多种肿瘤模型中达到抗肿瘤功效。与无载体细胞因子相比，可降低全身毒性，并具有局部和全身免疫力。所制备的PLE-IL-12-NPs具有明显的包封IL-12的能力，显示出90％的包封（按重量计13％）。PLE-IL-12-NPs在刺激靶细胞产生IFN-γ的能力中保留了IL-12的功效，并且在体外的肿瘤模拟中，超过了游离IL-12的活性。这是由于PLE-IL12-NPs定位于肿瘤细胞膜上并作为药物库的独特能力所致。
本文还证明了PLE-IL-12-NPs能够在体内释放活性IL-12并触发免疫反应，并且这种免疫反应能够在多种癌症模型中作为单一疗法减缓肿瘤的生长，特别是卵巢癌。对于IL-12治疗最重要的是，在多项研究中证明了所描述的PLE-IL-12-NPs在多种时间和剂量下降低IL-12全身毒性的能力。即使以比游离细胞因子更高的剂量，PLE-IL-12-NPs仍可提供更安全的治疗方法，由于获得更高剂量的能力，其反过来又能产生更有效的治疗效果，两种递送策略在相同剂量下显示出相同的功效。这对于任何IL-12疗法都是至关重要的，因为毒性已成为阻止IL-12在临床上发展的最大因素。
所制备的LbL NPs系统的另一个优点是易于适应联合疗法。可以以多种方式将额外的治疗剂添加到纳米粒中，包括在脂质体表面上添加额外的细胞因子，或在层内添加包括siRNA的治疗剂。这些颗粒还可以以与脂质体表面上或附着在层上的细胞因子相似的方式用于掺入检查点抑制剂，例如抗PD-1或抗CTLA4。随着这种方法的发展，还需要以精确的比例和时间提供免疫疗法的组合。这是使用上述LbL-NPs的另一个潜在好处，可以设计成分阶段释放联合疗法。
原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.0c03109
