异常的细胞周期机制和CDKN2A抑癌基因的缺失使CDK4 / 6成为胰腺导管腺癌（PDAC）的潜在靶标。但是，绝大多数PDAC病例对CDK4 / 6抑制剂的单药治疗没有持久的反应。本文报道了一种共载CDK4 / 6抑制剂帕博西尼（palbociclib, PAL）和自噬抑制剂羟氯喹（HCQ）的纳米载体，证明了按比例设计的介孔二氧化硅纳米制剂在皮下和原位PDAC小鼠模型中具有优异的协同治疗效果。
协同作用归因于有效的肿瘤内PAL / HCQ蓄积，游离药物则表现出明显不同的循环和生物分布特征。与各种对照（包括游离药物混合物）相比，PAL / HCQ共递送纳米颗粒可最有效地抑制PDAC。免疫组化结果显示，在小鼠体内重复尾静脉给药后，PAL / HCQ共递送纳米颗粒触发了抗凋亡途径。当与Bcl抑制剂组合使用时，共同递送纳米颗粒的性能会进一步提高，从而在体内产生持久的抗PDAC效应。
本文设计了一种使用纳米技术在PDAC中实施CDK4 / 6抑制联合治疗的方法。PAL与自噬抑制剂HCQ按比例共包封可导致同步的PK曲线和安全的药物比率，这是体内最佳药物协同作用的关键因素。在皮下和原位PDAC模型中，PAL / HCQ按比例定量共递送产生了有效的抗癌作用，胜过包括游离药物混合物在内的一系列对照。值得注意的是，在重复给药后，可以激活Bcl抗凋亡途径。Bcl-2抑制剂ABT-737的使用进一步提高了治疗的有效性，从而导致长达50天的持久抗PDAC作用。
CDK4 / 6抑制联合治疗平台可在体内维持预定比例以实现最佳药物协同作用，并降低毒性。除了PAL / HCQ组合以外，还出现了多种CDK4 / 6抑制组合，例如其他自噬抑制剂、化学治疗剂、MEK抑制剂和免疫调节药物。有望鉴定出结构上和药理学上合适的药物组合，并设计出其他纳米载体，用于按比例共递送的CDK4 / 6抑制联合疗法。
如果需要多种药物治疗方案，例如PAL HCQ ABT-737，作者更趋向于开发二合一纳米递送系统，同时通过常规给药途径引入第三个药物。从制备过程和质量控制的角度来看，这更加可行。尽管已证明共递送纳米联合治疗平台在PDAC模型中有效，但有必要从其他方面进一步调整处方，包括长期稳定性，保质期，防止脂质过氧化等。
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https://doi.org/10.1038/s41467-020-17996-7
