Effect of tobacco smoking on the epigenetic age of human respiratory organs吸烟对人体呼吸器官表观遗传年龄的影响
一.研究背景
- 吸烟会导致多种基因表达和表观遗传改变，加速器官衰老，并导致多种疾病；而戒烟后可以有效逆转这些变化。以前研究表明，吸烟调节了18个与年龄相关的基因；同时吸烟引起自噬损伤，加速肺衰老；与未吸烟者相比，吸烟者在多个肺癌相关基因座中DNA甲基化降低
- 表观遗传时钟（epigenetic clock）基于51种不同的组织和细胞类型开发，用于预测身体衰老情况。此前有被用于饮食、肥胖、唐氏综合症、骨关节炎、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病等疾病的分析。网址：https://dnamage.genetics.ucla.edu
二.分析流程
三.结果解读
1.通过DNA甲基化测量呼吸系统的表观遗传年龄
- 图1：展示4种组织的实际年龄与表观遗传年龄之间的关系。但由于气管细胞的非吸烟者数量少，因此，作者比较了非吸烟者与所有样本，发现吸烟者在气管细胞管和肺组织的表观遗传年龄要大于实际年龄。其中虚线为表观遗传年龄等于实际年龄，蓝色线为非吸烟者两者的回归线，黑实线为吸烟者和非吸烟者的回归线
图1. 吸烟者与非吸烟者实际年龄与表观遗传年龄比较
2.吸烟会加速气管细胞和肺组织的衰老
- 作者通过两种方法展示吸烟与非吸烟者遗传年龄的差异：AccelerationDiff=表观遗传年龄-实际年龄；AccelerationResidual为在所有人群回归曲线中遗传年龄导致的残差。（正值代表器官老化）
- 图2A-C展示颊细胞、图2D-F展示气管细胞、图G-I展示食管组织和图J-L展示肺组织的吸烟者和非吸烟者实际年龄、AccelerationDiff和AccelerationResidual，发现AccelerationDiff和AccelerationResidual趋势相同，同时气管细胞、食道组织和肺组织中，吸烟者的表观遗传年龄增加比不吸烟者快。
图2. 四种组织的AccelerationDiff和AccelerationResidual
3.戒烟可减轻气管细胞的表观遗传衰老，但不能缓解肺组织
- 图3AB：计算戒烟者的气管细胞管组织（图3A）和肺组织（图3B）的AccelerationDiff，发现戒烟后气管细胞管组织AccelerationDiff低，而肺组织AccelerationDiff高。
- 图3C：把戒烟者和不吸烟人群合并为现在不吸烟者群体（在图中为蓝色实线）与所有人（黑色实线）进行比较。
- 图3DEF：比较现在不吸烟者群体和吸烟者群体的年龄、AccelerationDiff和AccelerationResidual，发现年龄没有显著差异，而AccelerationDiff和AccelerationResidual有显著差异，且吸烟者衰老率高。
图3. 戒烟后肺组织与气管细胞管组织的甲基化水平
4.戒烟可恢复气管细胞的甲基化水平，但不能恢复肺组织的甲基化水平
- 作者首先随机选择非吸烟者和吸烟者各4个样本，并基于表观遗传时钟的CpG进行差异分析，通过设定p <0.05（气管细胞管组织）和p <0.01（肺组织）得到差异表达位点，然后再导入戒烟者这些位点的甲基化表达状况。发现在气管细胞管组织中，戒烟者的甲基化状态更接近非吸烟者的水平；而肺组织中，更趋向吸烟者的水平。作者对这些位点进行GO注释，发现在细胞衰老和凋亡、代谢过程的调节、组织发育和阿尔茨海默氏病中富集。因此，作者认为戒烟可恢复气管细胞的甲基化水平，但不能恢复肺组织的甲基化水平。
图4. 非吸烟者、吸烟者和戒烟者差异位点的甲基化水平
5.性别对吸烟引起的表观遗传年龄加速没有影响
- 图5AB：对男性和女性气管细胞管组织进行AccelerationDiff分析，发现结果类似均是吸烟者的衰老率高
- 图5CD：对男性和女性肺组织进行AccelerationDiff分析，发现结果类似，在女性中差异不明显
- 图5E：进行肺组织衰老情况进行荟萃分析，发现男女吸烟者肺组织衰老速度差别不大
图5. 性别对吸烟引起的表观遗传的影响
小结
作者收集非吸烟者，吸烟者和戒烟者的颊细胞、气管细胞、食道组织和肺组织的甲基化数据，使用“epigenetic clock” 表观遗传时钟的方法量化在表观遗传中四种器官老化的进程，发现：吸烟使气管细胞和肺组织的表观遗传年龄升高；（2）停止吸烟后，气管细胞中表观遗传的年龄逐渐恢复到不吸烟者的水平，而肺组织不恢复；（3）气管细胞和肺组织的表观遗传年龄增速没有性别差异。
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