2019年6月18日下午，来自加州大学河滨分校(The University of California, Riverside) Bourns工程学院的生物工程系主任Xiaoping Hu (胡小平)的研究领域是磁共振成像、分子成像和图像重构与加工。本场讲座中，胡小平教授介绍了在静息态功能性核磁共振成像(resting state functional MRI，rsfMRI)领域的新进展，包括利用其中的动态信息进行分析，并结合机器学习提高rsfMRI的研究与应用价值等。
经典的功能性核磁共振成像(fMRI)研究主要分析血氧水平依赖(BOLD)信号。神经元活化时消耗氧气，引发相应区域血氧的改变。在通过血流补偿氧气的过程中，由于含氧血红蛋白和脱氧血红蛋白分别表现出逆磁性和顺磁性，二者的运输引发了局部磁场的变化。因此借助磁振造影，通过观察磁场的扰动，可以推测出对特定任务发生响应的神经元所在位置和响应时程。
而静息态(resting state)则关注非任务态，反映出非特异于任务的大脑普遍状态。例如借助信号之间的时间相关性，可以测量不同功能区之间的连接(functional connectivity，FC)。通过这种方式，已经发现了很多固定的网络。例如在静息态活动较强、在任务负荷下活动减弱的默认网络(default mode)。在静息态核磁共振成像数据处理中，可以通过用PCC作为种子点，计算与其他区域的相关性，从而获得默认网络。类似地，用海马作为种子点可以获得记忆网络，除此之外还有注意网络等。
以往的研究认为，静息态中所表现出的这些连接是固定的。但胡小平教授认为，其中具有相当的动态成分和信息，这些相关性也会随时间发生变化。那么如何对动态过程进行描述呢？
大脑这样完全动态的系统是很难去完全描述和表征的，因此人们尝试对其进行简化和分解。研究者普遍认为，静息态的大脑在许多明确定义的状态之间跳跃。胡小平教授提出可以使用隐马尔科夫模型来描述这一过程。
图1 状态间的跳跃(Chen, Langley, Chen, & Hu, 2016)
在最简单的情形下，假设有两个不同的状态。在每个时间点，都有一定的几率从当前状态切换到另一个状态，若无变化则可被视为跳跃到自身。因此在这一过程中，状态切换的概率显然是需要进行最优化拟合的参数。此外还有一些其他影响因素，例如初始值的选择会影响到能否找到全局最优点，也无法假设共有多少状态。
胡小平教授提出，通过重复实验比较稳定性，可以确定状态的个数。通过检验发现，9个状态是稳定的可重复性结果，若设置状态总量在10以上则稳定性会迅速下降。因此，静息态活动可以分解成为9个状态，只有这9个状态具有时间上的稳定性和一致性。与此同时，这一结果也具有相当的效度。以100名被试的数据得出的结果，与将其分为两组各50名被试所得的结果是一致的。通过这种方法，研究者能够识别大脑状态及其时间特征，包括各状态之间的变化与切换等。
图2 获得的9个稳定状态(Chen et al., 2016)
胡小平教授也介绍道，在他们的另一个实验中，比较了正常人和母亲孕期酗酒的被试的差别。结果显示相比于控制组，母亲孕期酗酒的被试表现出第3个和第5个状态的比例更高。
丘脑是各种皮质下脑区域和大脑皮层之间的中继中心，组成丘脑的各个核具有不同的功能，清晰划分丘脑的各个组成部分有助于更深入的功能研究。以往的研究往往利用弥散张量成像(DTI)，观察丘脑-皮质连接的模式来对丘脑进行分割。但这种方法仅考虑静态模式的神经连接，并假设连接随时间变化是恒定的，未考虑丘脑-皮质相互作用的动态性质。胡小平教授等人开发了一种特定于状态的丘脑分割方法。
图3 基于状态的丘脑分割流程(Ji et al., 2016)
为推导丘脑-皮质连接，从十个与丘脑有关的ROI出发：双侧的前额皮质(PFC)、前运动皮质(PMC)和运动皮质(MC)、躯体感觉皮质(SC)、顶叶皮质(PC)和枕叶皮质(OC)、颞皮质(TE)。用基于滑动时间窗口的方法来检查动态功能连接，使其包含了时间动态信息，而后进行时间聚类。结果显示存在9个丘脑-皮质的连接状态，且动态分析的分割结果比静态分析的组间变异性更小，并与已知的解剖结构具有更高的一致性。因此，rsfMRI提供了研究脑中精细结构的新途径。
人们常常通过分析群体的共性来理解大脑的工作机制。但另一方面，个体差异在神经生物学研究中的重要性正在吸引研究者的注意。例如有效的个体识别(individual identification)有助于解释个体行为差异的产生原因，同时也可以帮助医生进行诊断等等。利用静息态功能性核磁共振成像可以获得各个区域之间的相关性，将其制成矩阵后，发现不同的被试具有不同的动态连接强度矩阵，故可以用来进行个体识别。
尽管基于功能连接(FC)的个体识别可以达到相当高的准确度，但这需要足够大的数据集。当数据集包含600帧时，准确度可以达到100%；但当数据集仅包含100帧时，准确度不足75%。这也许与其中动态信息的损失有关。FC的计算只考虑了计算出的相关性的空间模式，而未考虑时间特征。如果考虑到静止状态活动的动态信息，则可以为个体识别提供附加特征，从而提高短时间序列的准确性。
胡小平教授介绍道，在已获得广泛应用的递归神经网络(RNN)的基础上，利用原始数据之间的相关性并引入卷积，可以充分利用空间和时间域上的特征，且优于完全连接的RNN。同时使用了k-NN(K-nearest neighbors)方法来分类。通过这种卷积神经网络（ConvRNN）来提取rsfMRI数据中的时空特征来实现个体识别，能够获得比FC更好的结果，精确度更高，计算量更少。仅仅使用非常少的帧数（例如仅仅10帧），也可以获得很好的准确度。此外，消除呼吸、心跳等生理特征可以将模型的表现稍作提高。
在训练出的卷积模型中将基础特征可视化是另一优势。深度学习尽管在很多领域展现出了巨大的潜力，但其作为黑箱而具有很差的可解释性。为了“超越黑箱”，胡小平教授告诉我们可以使用t-分布随机邻域嵌入(t-SNE)的方法，将高维特征空间中的数据点映射到二维来表示，直接观察卷积的结果。可视化结果显示出一些有趣的特性，例如视皮层等初级感觉皮层提供了区分个体的很多信息。为了解各个区域对个体识别过程的重要性，实验者根据核磁数据对个体差异贡献程度进行了排序。此外还尝试了对部分区域进行遮挡，以此观察其重要程度等。
使用这种方法训练出的模型，能够有效用于自闭症患者的识别。在一项包含1035名被试的研究中，调整k-NN方法中最近邻(neighbor)的数量，获得了可观的识别结果。
因此，可以通过机器学习增强用于个体识别的rsfMRI空间特征。这些特征不仅导致了强大的个体识别，而且还揭示了大量人口中时空特征的个体差异。与此同时，对训练模型结果的基础特征可视化能够揭示深度神经网络的基本原理并揭示数据中的重要特征。
胡小平教授的讲座，向我们展示了静止状态fMRI数据的动态特征能够以新颖的方式进行表征和利用，成为又一有力研究手段。
参考文献
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