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我们都知道，在功能磁共振研究中，我们最感兴趣的是从血流动力变化中观察到灰质也就是神经元活动是如何表征的，在长期研究中，将来自白质和脑脊液的信号作为噪声以进一步使用协变量方法进行处理。但是不关注不代表其本身不携带任何有意义的信息。最近，来自USA的范德比尔特大学成像科学研究所的科研人员在Magnetic Resonance Imaging杂志上对白质信号中表现出的功能性展开了详细的描述。
在脑白质中可以稳定的检测到功能磁共振成像(fMRI)信号，但是在fmri相关文献中很大程度忽视这类结果。他们的本质、相关解释以及作为脑功能潜在的预测因子的相关说明还有待研究，甚至还存在着争议。近25年以来，研究者们一直使用fmri的BOLD信号来探测大脑皮层的局部神经元活动。在大量的研究中可以稳定的检测到脑灰质BOLD信号，而很少在脑白质中报道这类结果。可是，作者从自身的研究和其他人的研究中可以很清楚的观察到，虽然脑白质中的BOLD信号是较弱的，但是通过使用适当的检测和分析方法，无论是在任务态的刺激还是在静息态下，WM的BOLD信号都可以稳定的被探测到的。
在静息态下的GM（灰质）和WM（白质）中表现出相似的时间变化和频谱特征，并且在相对低频(0.01-0.1 Hz)信号中具有可比性。它们也随着基线的神经活动的变化而变化，如不同程度麻醉水平所引起的，以及对刺激的反应而变化。在之前的工作中，作者报告了静息态下WM信号与相邻体素呈现出各向异性的时间相关性。
基于这些发现，作者推导出了量化WM的BOLD信号相关的功能的各向异性张量值。作者最近的研究表明，刺激会在部分投射纤维通路上产生明显的BOLD反应，而与任务相关的WM的BOLD反应会与刺激的模式同步发生。WM束也表现出短暂刺激后的瞬态信号变化，但与GM的血流动力学响应函数(HRF)有所不同。因此，也有可靠的研究表明WM同时表现出静息态和任务态刺激引发的BOLD信号，这与GM非常相似(尽管更弱)。其他的一些研究也报告了可靠的WM激活结果。通过使用专门的任务态的或修改后的数据分析方法，可以增强WM中BOLD信号的检测。在本文中，作者报告了他们最近的一些研究结果，提供了一些证据表明WM中BOLD信号与大脑功能活动有关，值得更多的来自神经影像学界的关注。
备注：全文7000字左右，推荐阅读时间15分钟，本文基本是探索性讨论，阅读时保持critical thinking
背景介绍：
无论是静息态还是任务态中，基于BOLD(血氧水平依赖)效应的功能性核磁共振成像已被广泛应用于皮层研究中，但在尽管在白质(WM)中也发现了类似的有意义的信号，但还是更少被人关注，甚至仍然存在争议。在本文研究中，作者报告总结了一些最近关于WM的任务态和静息态研究，结果表明：
a) 通过一些适当的方法，可稳定的探测到WM中的MRI信号
b) 与皮层的BOLD信号相似，但是程度更弱且潜伏时间更长
c) 受相连的灰质调控。
从这些结果中，并结合其他的研究报告，提供了强有力的证据表明，WM中的BOLD信号值得更多的关注进而来理解大脑的功能结构，并且在目前的功能研究分析中需要适当的考虑WM的存在。
基于当前已有的研究结果，已存在足够的理由去怀疑在WM中BOLD效应的可探测性和重要性。比如说，WM的血流量大概只有GM的1/4，而WM能量需求是低于灰质的，因此，在这里并不清楚的是WM的BOLD在刺激后是否会出现如预期一样的反应。考虑到在既往25余年fmri研究的成功应用，确实很少文献说明WM的出现阳性的结果。然而，根据作者的经验，WM中出现BOLD信号是经常不被报道的，或者是通过调整阈值或团块大小进而减少所谓的“假阳性”结果。甚至，可能会在数据处理过程中有意的将WM信号当做协变量进行回归去除。值得注意的是，虽然WM的血流量比GM少很多，但是它们的氧摄取分数（氧摄取分数 (oxygen extraction fraction, )：反应氧需求，静息状态下，脑组织OEF反应神经元活动的基本水平，可作为脑功能状态首要指标，对于脑组织基础水平功能状态的理解至关重要，是fMRI基于血氧动力学成像的关键）具有可比性。另外，WM的神经胶质与神经元之比明显高于GM，所以他们的能量需求不仅仅作用于信息传播所需要的动作电位。最近的一份报告认为，WM中能量的主要用途是维持少突胶质细胞正常运作所需的膜电位。
实验证明，通过诱导血管舒张和降低血液中脱氧血红蛋白水平可在白质中产生BOLD效应。例如，图1显示了容许性高碳酸血症（指在治疗呼吸系统疾病如支气管哮喘时允许CO2在一定范围内升高，以避免大潮气量、过度通气引起的肺损伤。指在治疗呼吸系统疾病如支气管哮喘时允许CO2在一定范围内升高，有利于低氧血症的纠正）对人类机体的影响，结果表明WM的BOLD信号强度大约是GM的54%，并且需要更长的时间达到峰值。由此可以推断，与GM相似，含氧血灌注的增加将改变WM的BOLD信号。此外，在静息态下，在低频范围0.01-0.1 Hz可明显的探测到WM中BOLD信号，该特征也被用于皮层的功能连接中。
Fig 1 3 T扫描中，正常人的GM（左）和WM（右）对高碳酸血症激发的BOLD反应。WM的作用低于GM，并且需要更长的时间。
从图2可以看出，WM中低频带的分数随回波时间的变化而变化，并且与GM具有相当的可比性，这表明它们具有相似的生理起源和（潜在）意义。特别是在最近几年，有几份文章表明，在任务态下出现某些WM脑区的激活。
Fig 2. GM(红色)和WM(蓝色)信号中，低频段BOLD信号波动的部分随回波时间变化而变化。
图3的结果显示出WM中BOLD效果的主流视图示例。作者通过显示与左侧Broca区域高度相关的体素，从而显示了在静息态下与语言表达相关的脑区。其中，如预期一致，右侧额下回是该环路的一部分。但是该文章中未解释清楚的是，与种子点高度相关脑区还包括位于胼胝体中呈新月形分布的体素区域（这是白质区域的）。静息态下的白质功能连通性容易被忽视，因为这样的发现通常是不会被考虑的，而相比而言，皮层才是主要会被纳入讨论的区域。通过对大量其他的研究进行仔细检查，发现结果中存在通过阈值后的WM阳性结果，而这些体素都是被原作者所忽略的（这种情况是一直出现在相关文献中的，基本上大家都不对白质区域出现的结果进行解释，甚至是不愿意看到白质部分出现结果的，常规的操作是使用基于灰质概率的mask来“过滤”白质上可能存在的结果，现在看来，我们可能忽略了一些重要的信息）。
Fig 3. 静息态MRI中，基于左侧Broca区域作为种子点识别出与语言相关脑区。
2. WM中静息态的相关性
Ding等人在2013年提出了一些具有挑战性观点，他们的研究领域是关于GM和WM在静息态下的低频振幅和其他特征。图4的结果显示的是来自2个被试中以WM为种子点呈现出时间序列相关性的脑图。结果显示，与其他的大部分WM或GM体素相比而言，当以左侧视放射为种子点时，双侧大脑半球的视放射区域呈现出更高的时间序列相关性。同时，当以右侧胼胝体为种子点时，同样也与其他绝大部分白质相比，双侧的胼胝体区域呈现出更高度的时间序列相关性。这些高相关性的脑区似乎可以延伸到很长的距离，但都仅限于特定的结构，这意味着只有这些相同的结构中存在同步的时间变化。Marussich和Peer等人也报道了类似的发现，他们分别使用独立成分分析(ICA)和K-means聚类的方法对WM的同质性成分进行分离。而这些成分显示出了相似的白质纤维的空间分布。这样的结果表明WM纤维束提供了结构的连通性，因此在静息态下也可能会呈现出同步的BOLD活动。利用这些发现，Jiang等观察到了在精分病人中，特定的白质成分中存在低频自发振荡振幅的减低。
Fig 4 左图以左侧视放射为种子点，右图以胼胝体为种子点（2名健康被试）。
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Ding等人还计算了相邻WM体素之间信号的相关性，发现它们是具有可测量的各向异性特征。对于3×3×3体积中心的体素，有26个最近的邻居，因此在静止状态下有26个方向的相关系数。WM中的这些值是不相等的，但它们可能适合当做是3×3张量，就如DTI中不同的梯度方向。静息态下BOLD信号的函数相关张量(FCT)可用类似于DTI张量的方式处理。例如，使用它们的主特征值定义主方向，而类似的各向异性分数(FA)就很容易得到。Wang等人观察到，感觉运动系统中沿WM纤维束的静息态相关性的平均FA与卒中患者的临床评分显着相关。而Chen等人将FCT扩展为动态FCT（dFCT）。其衍生出来的定量指标，即动态FA，被证明是可有效的识别轻度认知障碍（MCI）。一般来说，FCT定义的纤维束遵循DTI定义的纤维束。图5显示了单个脑切片的DTI和FCT之间的比较比较结果，而图6显示了胼胝体和扣带回中的单个体素的定向椭球体。
尽管FCTs似乎与DTI数据一致，但它们也有一些局限性。仅使用最近邻体素，使得FCTs对噪声很敏感。此外，相邻的体素比对角的体素具有更高的相关性，从而导致了方向的偏差。
图5. 第一行是在没有任何扩散加权的情况下获得的，只使用了在四个不同TEs的静息态波动-泛函相关张量中的相关性。下面一行显示了由M0和R2*图像、扩散张量和FA映射构造的功能相关张量。
Fig 6 胼胝体的膝部和压部以及扣带回中的时间功能相关性张量（FCT）和扩散张量。左图为T1，左列的方框区域中的FCT和同一区域中的扩散张量。 FCT形成的通路与扩散张量（红色箭头）显示的通路基本一致。
3. WM中任务态下的BOLD激活
由于缺乏可靠的任务态下WM的BOLD研究表明，常规用于GM的功能分析方法可能不适合WM。因此，作者对分析方法进行了修改，用以提高WM中BOLD信号变化的检测率。首先，在常规的BOLD数据分析中，通常要确定感兴趣的体积或体素簇的MRI信号求平均，以使信噪比（SNR）最大化。通常，体素簇是在任务态中以变化最大的球形或立方体积呈现。各向同性的平滑可使SNR增加。在GM中，这样的操作可能是合适的，但在WM中，我们改为对从弥散张量图像分割出的单个WM的MRI信号进行调整。
任何聚类的假设都是在一个聚类组中对刺激表现出共同的反应，作者假设每个WM区域包含100或1000多个具有相同功能的体素。可以通过分割高分辨率DTI图像获得WM片段，如图7所示，皮层区域和相关WM脑区的BOLD均显示出明显的周期性响应，与刺激的调制（对手掌的简单刺激）平行。
Fig 7 在灰质的S1脑区中，与连接丘脑和S1相连的WM纤维束的 BOLD信号的时间变化（12个HC）。红色：任务态刺激block设计示意图。蓝色：BOLD响应。
第二种基本方法是基于对WM血流动力学变化可能比皮层反应滞后且需要更长的时间的观察，因此，用于分析fMRI数据的通用线性模型可能不合适WM。对于一个周期性的任务设计，与其假设这样一个函数，不如从逻辑上假设BOLD响应在基本任务频率上具有很强的周期性，而与其他组件无关。对时变信号进行简单的傅里叶变换，就可以得到基于信号幅值的响应激活图。图8和图9显示了BOLD信号及其傅里叶频谱的时间序列，以及在简单的交替视觉刺激下，在基本频率上显示出明显白质分布的体素图。
图8 时间序列的BOLD信号(顶部和中间行)及其傅里叶变化(底部行)呈现一个简单的交替视觉刺激。
Fig 9 在简单的交替视觉刺激下，WM和GM中BOLD信号在刺激频率处的幅度分布。MSF的阈值为0.4 MMSF，适用于WM和GM。
4. WM的血流动力学响应
事件相关设计是另一类重要的功能磁共振成像实验，其中HRF在其中起着核心作用。HRF原则上可以从适当的事件相关研究中获得。Li等人的研究是识别与Stroop单词-颜色干扰任务的事件相关的脑活动区域。Stroop相关激活脑区包括7个主要区域——前扣带回、岛叶、额下和额中区域和顶叶脑区。如图10所示。从DTI中追踪到与7个激活的GM区域相关的WM区域，如图10所示，并且然后分析了这些WM区在每一个事件相关trail下的BOLD波形。虽然有几个区域显示出连续增加到一个单峰，类似于GM反应，但其他区域显示出明显的双相波形，具有明显的负下降，随后出现正峰值。
在皮层中，BOLD的下降很难被可靠地检测，尽管假定在动脉血液增加之前，由于氧的使用增加而引起脱氧血红蛋白的暂时增加（但是这个时间是很短暂的，fMRI的低采样率很难探测到这个过程）。在WM中,血管越小、血流越慢的地方，似乎就会出现更大的下降，而在整个纤维束上HRF是可变的。WM的HRF与大多数功能磁共振成像研究所假设HRF之间的差异研究解释了在许多先前的研究中发现的WM激活缺乏敏感性。
Fig 10. 左上角:用标准GLM检测Stroop试验事件相关激活的皮层区域。
上中图:使用DTI在ROIs激活图中追踪与之相关的纤维束。
右上角:20名受试者的7个灰质区域的矩阵，两两脑区之间所识别出来的WM纤维束(颜色)。
下图:在20个受试者中的4个WM区域中多个时间段的BOLD信号平均时间。红线表示适合双变量函数，对照WM区域无明显变化，反应平缓。
5. WM的BOLD与神经元活动的关系
有证据表明，任务态和静息态下的WM中可以检测到BOLD信号。随之而来的问题是，与GM相比，静息态下的WM信号是否与大脑中的神经活动或信息处理有关。以下的这个研究提供了证据，被麻醉的猴子大脑中WM静息态的信号随麻醉程度的变化而变化，且与来自大脑皮层的BOLD信号的变化相同。Wu等人的研究是在麻醉的松鼠猴中发现，WM中BOLD信号波动分数(0.01-0.08 Hz)是GM的60%-75%之间，在当异氟醚的含量从0.5%增加到1.25%时，GM和WM的低频震荡以非常相似的方式下降。此外，功能张量分数各向异性值在WM中的分布明显高于GM，而功能张量特征值随着麻醉剂量的增加而减小。这些结果表明，随着麻醉水平的变化，WM信号波动的表现与GM相似，同时WM的功能张量也受到影响。
Wu等人研究了静息态下WM区BOLD信号与已知的参与特定运动或感觉反应的GM之间的相关性，证明了GM的活动与WM区之间的关系。例如，一组受试者进行常规的任务态激活研究，通过受试者手指轻敲来识别GM初级运动皮质区域。然后，用DTI来识别这些区域和丘脑之间的WM纤维束。随后做全脑的静息态连接。Wu等人随后检测了GM运动皮层区与WM丘脑-皮质束之间的静息状态相关性值，并将其与其他所有的WM区域之间的相关性进行比较。结果表明，与其他WM区域相比，GM运动皮层区与丘脑-皮质WM束之间的相关性要大得多，它们随任务需求的增加而增加，与对侧相比，其相关性也要大得多。这些结果与WM的BOLD信号与“驱动”皮层活动相关的假设是一致的，它们在静息态和任务态刺激期间都与皮层活动相关。
6. WM的BOLD信号随与任务态下GM的BOLD信号增加而增加
进一步的证据表明，WM的BOLD信号反映神经活动。任务态下GM的BOLD信号增加时，WM的BOLD信号也随之相应的升高。图11显示了一项初步研究的结果，该研究使用（20s 一个block)一个闪烁棋盘格的简单视觉刺激获取图像。棋盘的闪烁频率从2Hz增加到14Hz不等。
既往的类似研究表明，主要的视觉区域呈现出一个渐变的BOLD反应，且通常在8Hz左右达到峰值。图11的结果显示了通过进行傅里叶变换，得到GM和WM的fmri信号在block上的平均幅度变化，以及在GM和WM区信号随闪烁频率的变化。很明显的是，WM的反应遵循了GM神经元对闪烁频率的敏感性，这与WM信号与GM的耦合是一致的。需要强调的是，这种对应关系不太可能是由GM的血流作用引起的，因为皮质血流主要发生在向外，而WM静脉则向内引流，它们之间没有血管相通。
Fig 11 BOLD信号随闪烁频率的变化。左上角显示了视觉皮层对闪烁的棋盘(12名被试)的BOLD反应。右上角显示WM和GM在不同block频率下的信号变化。下图表示不同频率下WM中信号变化的相对时间序列。
7. 功能连接矩阵
进一步的研究需要验证WM束是否直接与大脑皮层区域的神经元活动相关这个假设。Ding等人分析了一组健康被试的3T扫描所得的静息态BOLD数据和DTI数据。然后，他们寻找特定的GM体积及分割出来的WM区域之间的相关性。所得的图像均配准到MNI空间。使用Johs Hopkin图谱分割出48个WM脑区，使用PickAtlas工具分割出84个BA GM脑区。然后计算每个WM与GM之间的Pearson相关性，进而得到一个功能相关矩阵。
图12显示了48个WM区和84个GM区中BOLD信号在静息态下的平均时间相关性，矩阵中每个值表示12个被试中所对应的WM与GM之间的平均相关系数值。很明显，该相关系数的变化不是随机的，而是以横条纹的形式表现出来的，这表明某些WM束与GM总体上表现出更大的时间序列相关性。部分WM束与GM区域之间也存在负相关。最值得注意的是，左侧tapetum白质与大多数GM区域呈显著的负相关(平均CC < -0.3)。水平条纹的模式表明，在大脑处于静息态下，部分WM和GM存在同步的BOLD反应。
Fig 12 在12HC被试中，WM束(垂直轴)和GM区域(水平轴)BOLD信号的平均时间相关矩阵。
Ding等人进一步分析了172例3T静息态fMRI数据。GM区域取自于预处理所得的ROI，包括68个脑沟和脑回。同时，WM区来自JHU ICBM-DTI-81 WM图谱，包括48个WM脑区。静息态fMRI信号为每个GM和WM区之间的平均时间序列信号值 (图13)。这些数据重现了早期的、样本量较小的研究结果，并强烈建议对不同组之间的功能相关矩阵进行比较是有意义的。例如，假设GM-WM相关模式在大脑发育或退化过程中会发生改变是合理的，这可能为描述不同疾病的大脑功能变化提供一种新的方式。Ji等人报道了一个相似的研究，通过WM的两两ROI相关建立了一个功能网络，并得出了与帕金森病患者功能障碍相关的拓扑属性的结果。
Fig 13 在172名年轻人中，48个WM束(纵轴)与68个皮层区域(横轴)的相关性矩阵。
总结：
- 以上研究结果强烈提示WM在任务态和静息态的信号是反映WM和/或邻近皮质区神经活动相关的血流动力学变化的BOLD效应。在静息态下，WM信号的波动与GM信号的波动类似，随着麻醉剂量的增加和基线神经元活动的减少而减少。与GM区相比，WM区对刺激的血流动力学反应更小、更慢。在block或事件相关研究中使用常规方法检测WM的活动是不敏感的，部分可能原因是由于使用了不合适的ROI以及不合适的HRF。
- WM体素在静息态下的相关性是可检测的、具有各向异性的，且可以用3×3张量或其他方法来描述。功能相关张量表示白质内的功能连接，它类似于DTI提供的结构连接，但不需要使用扩散梯度即可获得。来自特定WM的信号与它们所连接的皮层区域的信号相关性最强，并且这些相关性在任务态中随程度的不断增强而改变。功能相关矩阵可以构建成一个完整的大脑矩阵，它将不同WM束中的静息态的信号与特定的GM皮层体积相联系起来。
- 众所周知，大脑具有层次性的，从单个神经元到整体、列和层、环路、模块和系统。不同类型的功能产生于这些不同层次的结构，因此，理解结构和功能是如何联系和整合的，可能会对大脑如何运作提供更深入的了解。WM中这些BOLD变化的确切生物-物理基础目前还不清楚。WM中的BOLD信号可能代表对WM固有信号的反映，或者它们可能是由皮层血管变化的物理耦合引起的。此外，对WM相关性的解释并不明确。然而，尽管功能磁共振成像技术已经被人们接受并广泛使用了25年，类似的GM的BOLD的思考仍然是有意义的。
虽然有证据表明BOLD的诱发反应通常对应于神经元活动的增加（如电生理学可探测到），然而不是所有BOLD的变化信号很容易与相应的电信号稳定的相关联，反之亦然，但是他们的定量关系在神经传递和新陈代谢水平仍然缺乏关注。关于从BOLD相关性得出的功能连通性的解释，以及在静息态下如何反映神经回路中的活动，仍然存在一些不确定性。虽然对这些潜在现象的进一步研究是值得的，但由于类似的不确定性而忽略了WM信号的潜在价值，而接受关于GM BOLD信号起源和意义，似乎是违背科学事实的。**从以上的证据来看，WM中BOLD的信号应该得到神经影像学界的更大关注。**
